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引言

外周T細(xì)胞淋巴瘤是一組高度異質(zhì)性且通常臨床預(yù)后不良的侵襲性癌癥。這些惡性腫瘤起源于外周成熟T細(xì)胞，因此是適應(yīng)性免疫關(guān)鍵協(xié)調(diào)者的惡性對(duì)應(yīng)物。大多數(shù)人類PTCL起源于CD4輔助T細(xì)胞。PTCL可表現(xiàn)為淋巴結(jié)、結(jié)外組織或血液中的腫瘤，并根據(jù)組織學(xué)和表型特征細(xì)分為多種亞型。最常見的亞型包括血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤、成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤、腸病相關(guān)T細(xì)胞淋巴瘤、肝脾T細(xì)胞淋巴瘤和間變性大細(xì)胞淋巴瘤。此外，還有PTCL非特指型以及幾種罕見的PTCL亞型。最近還有報(bào)道稱，用于治療其他惡性腫瘤而設(shè)計(jì)并回輸給患者的嵌合抗原受體T細(xì)胞也可能發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化，形成T細(xì)胞淋巴瘤。

PTCL約占所有淋巴瘤的5-20%，通常生存率很低，且有效治療方案的開發(fā)仍處于早期階段，部分原因在于對(duì)其發(fā)病機(jī)制的理解有限及其顯著的異質(zhì)性。然而，最近對(duì)PTCL的基因組分析進(jìn)展已識(shí)別出多個(gè)T-NHL特異性突變作為疾病的驅(qū)動(dòng)因素。有趣的是，結(jié)構(gòu)和功能分析揭示，這些致癌或腫瘤抑制驅(qū)動(dòng)突變經(jīng)常利用正常情況下調(diào)節(jié)非轉(zhuǎn)化T淋巴細(xì)胞活化和擴(kuò)增的細(xì)胞信號(hào)機(jī)制，這些機(jī)制位于免疫突觸——一個(gè)在抗原識(shí)別后迅速在抗原感知T細(xì)胞克隆與呈遞主要組織相容性復(fù)合體-抗原肽復(fù)合物的抗原呈遞細(xì)胞之間形成的高度組織化和動(dòng)態(tài)的接觸區(qū)。

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一、生理性T細(xì)胞突觸信號(hào)傳導(dǎo)

在生理性免疫應(yīng)答中，抗原識(shí)別后調(diào)節(jié)健康T細(xì)胞活性的信號(hào)在T細(xì)胞-APC界面受到控制。通過TCR進(jìn)行抗原識(shí)別（稱為T細(xì)胞活化的信號(hào)1）后，微絨毛T細(xì)胞膜突起處會(huì)在數(shù)秒內(nèi)觸發(fā)磷酸酪氨酸和鈣信號(hào)，并且免疫突觸在初始T細(xì)胞-APC接觸后15-30分鐘組裝和鞏固，以調(diào)節(jié)T細(xì)胞效應(yīng)功能。在24-48小時(shí)內(nèi)，信號(hào)1與共刺激信號(hào)（信號(hào)2）和細(xì)胞因子受體信號(hào)（信號(hào)3）共同驅(qū)動(dòng)活化T細(xì)胞的擴(kuò)增，細(xì)胞分裂大約每6-12小時(shí)發(fā)生一次——這是哺乳動(dòng)物生物學(xué)中最快的細(xì)胞周期之一。

為了防止長(zhǎng)時(shí)間刺激后的免疫病理，專門的抑制性共受體下調(diào)T細(xì)胞免疫應(yīng)答。這些信號(hào)的正確整合對(duì)于針對(duì)特定刺激的適當(dāng)T細(xì)胞免疫應(yīng)答、有效的宿主防御和組織穩(wěn)態(tài)的維持至關(guān)重要。

TCR-CD3復(fù)合物與APC上MHC結(jié)合的抗原肽結(jié)合，改變了激酶和磷酸酶之間的局部平衡，導(dǎo)致激酶LCK以及較小程度上的FYN的磷酸化和激活。這些激酶磷酸化CD3蛋白胞質(zhì)尾部的免疫受體酪氨酸激活基序，導(dǎo)致酪氨酸激酶ZAP70募集至TCR并被激活。

ZAP70的一個(gè)關(guān)鍵底物是跨膜銜接蛋白LAT。LAT的酪氨酸磷酸化為磷脂酶Cγ1和銜接蛋白GRB2產(chǎn)生�？课稽c(diǎn)，GRB2將LAT與銜接蛋白SLP76橋接，促進(jìn)其他效應(yīng)分子的募集和激活。這些包括鳥嘌呤核苷酸交換因子VAV1、小GTP酶RHOA和IL-2誘導(dǎo)激酶ITK，它們將TCR近端事件與下游效應(yīng)通路連接起來，包括MAPK信號(hào)傳導(dǎo)和肌動(dòng)蛋白重組。

ITK激活PLCγ1，水解磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸生成肌醇-1，4，5-三磷酸和二酰甘油。IP通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和鈣釋放激活通道的鈣池操縱性鈣內(nèi)流促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)Ca²增加。增加的胞質(zhì)鈣激活鈣依賴性磷酸酶鈣調(diào)磷酸酶，隨后激活轉(zhuǎn)錄因子NFAT。同時(shí)，DAG在免疫突觸中央?yún)^(qū)域激活激酶PKCθ。

T細(xì)胞-APC相互作用也促進(jìn)了共刺激受體的結(jié)合。T細(xì)胞上典型的共刺激受體CD28被其配體B7-1和B7-2激活，這些配體在APC上表達(dá)。CD28募集激酶PI3K，催化PIP轉(zhuǎn)化為PIP，導(dǎo)致PKB通過PDK1激活并促進(jìn)mTOR復(fù)合物激活。除了CD28，誘導(dǎo)性T細(xì)胞共刺激分子ICOS在T細(xì)胞活化后強(qiáng)烈上調(diào)。ICOS與其配體結(jié)合，激活PI3K和類似于CD28連接啟動(dòng)的信號(hào)通路。

PI3K-AKT信號(hào)傳導(dǎo)通過共受體結(jié)合也增強(qiáng)了PKCθ活性，并通過支架蛋白CARMIL2放大了信號(hào)。連同酪蛋白激酶1α，活化的PKCθ和AKT磷酸化CARD11。然后CARD11被募集到中央免疫突觸，在那里它組裝一個(gè)由CARD11、BCL10和MALT1組成的信號(hào)復(fù)合物，統(tǒng)稱為CBM復(fù)合物。這個(gè)三分子復(fù)合物對(duì)于涉及泛素連接酶TRAF6的經(jīng)典NF-κB激活至關(guān)重要�？傊�，共刺激放大了由TCR-CD3連接啟動(dòng)的信號(hào)，匯聚于關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子（包括AP-1、NFAT和NF-κB）的激活。同時(shí)，mTOR依賴的mRNA翻譯和代謝重編程提供了維持快速T細(xì)胞增殖所需的靈活性。

強(qiáng)大效應(yīng)T細(xì)胞群體的完全發(fā)育需要細(xì)胞因子（如IL-2、IL-4和IL-12）介導(dǎo)的額外信號(hào)，這些細(xì)胞因子通常向免疫突觸分泌。這些細(xì)胞因子與其受體結(jié)合后，激活Janus激酶和酪氨酸激酶2，導(dǎo)致STAT轉(zhuǎn)錄因子（特別是STAT3和STAT5）的激活，這些轉(zhuǎn)錄因子也調(diào)節(jié)驅(qū)動(dòng)T細(xì)胞擴(kuò)增和分化為功能亞群的生存和代謝通路。

為了下調(diào)T細(xì)胞免疫，激活反應(yīng)受到共抑制受體的負(fù)向調(diào)節(jié)。其中，PD1和CTLA4是最主要的檢查點(diǎn)受體；兩者都在TCR結(jié)合后上調(diào)，并被認(rèn)為在免疫突觸的中央?yún)^(qū)域發(fā)揮作用。T細(xì)胞上的PD1與其配體相互作用，并募集蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2，導(dǎo)致T細(xì)胞活性抑制。另一方面，CTLA4與CD28競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合B7-1和B7-2，對(duì)這些配體表現(xiàn)出更高的親和力。值得注意的是，除了簡(jiǎn)單的競(jìng)爭(zhēng)，CTLA4還通過一個(gè)稱為反式內(nèi)吞的過程主動(dòng)從APC上移除B7-1和B7-2。

總之，免疫突觸整合了四大類對(duì)T細(xì)胞擴(kuò)增和功能的正向和負(fù)向調(diào)節(jié)至關(guān)重要的信號(hào)免疫受體：T細(xì)胞抗原受體、共刺激受體、細(xì)胞因子受體和檢查點(diǎn)受體。在PTCL中，所有這些系統(tǒng)的缺陷（可能由遺傳機(jī)制引起）可以為惡性T細(xì)胞提供增殖和生存優(yōu)勢(shì)，從而促進(jìn)淋巴瘤發(fā)生。

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二、致癌性TCR信號(hào)傳導(dǎo)

在T細(xì)胞抗原受體鏈編碼基因分離后不久，TCR序列被用作評(píng)估惡性T細(xì)胞克隆性的分子探針，該技術(shù)迅速成為T-NHL分子診斷的基石。

影響TCR近端信號(hào)分子的基因融合

在T-NHL中鑒定出的第一個(gè)影響抗原受體近端信號(hào)激酶的遺傳改變是復(fù)發(fā)性染色體易位t(5;9)(q33;q22)，最初在PTCL-NOS中發(fā)現(xiàn)，隨后在AITL中發(fā)現(xiàn)。該易位將5號(hào)染色體上的ITK基因與9號(hào)染色體上編碼ZAP70同源物脾酪氨酸激酶的基因融合，產(chǎn)生在ITK位點(diǎn)表達(dá)的嵌合ITK-SYK融合蛋白。生化研究表明，ITK-SYK融合蛋白作為一種組成型活性酪氨酸激酶，無需外部觸發(fā)。因此，ITK-SYK通過其激酶活性作為近端TCR信號(hào)的致癌模擬物促進(jìn)T細(xì)胞轉(zhuǎn)化。

隨后在T-NHL中發(fā)現(xiàn)了涉及TCR近端信號(hào)激酶LCK和FYN的其他染色體改變。具體而言，在PTCL-NOS患者中鑒定出框內(nèi)融合轉(zhuǎn)錄本KHDRBS1–LCK和FYN–TRAF3IP2，并且所得融合蛋白在原代T細(xì)胞或Jurkat T細(xì)胞中異位表達(dá)時(shí)被證明可激活下游TCR信號(hào)通路。除了FYN–TRAF3IP2融合，F(xiàn)YN中的激活點(diǎn)突變也有報(bào)道——最值得注意的是SH2結(jié)構(gòu)域內(nèi)的L174R和R176C，以及C端調(diào)節(jié)酪氨酸Y531H。這些變異在非造血細(xì)胞中增加了FYN活性，因此是候選的功能獲得性等位基因；然而，其生化效應(yīng)和致癌潛力仍未得到驗(yàn)證。

TCR近端酪氨酸激酶通過鳥嘌呤核苷酸交換因子VAV1將TCR激活與下游MAPK、NFAT和NF-κB通路連接起來。該過程需要VAV1磷酸化以解除其自身抑制，并涉及RHO家族GTP酶的參與，從而促進(jìn)細(xì)胞骨架重組和下游信號(hào)激活。已經(jīng)鑒定出幾種破壞VAV1生理性自身抑制的致癌基因融合。特別是侵襲性PTCL-NOS亞型可以攜帶VAV1融合，如VAV1-MYO1F、VAV1-THAP4、VAV1-S100A7和VAV1-STAP2，這些融合有助于淋巴瘤發(fā)生。

對(duì)VAV1功能獲得性融合分子和功能獲得性缺失突變體的實(shí)驗(yàn)分析表明，這些改變?cè)赥細(xì)胞中持續(xù)誘導(dǎo)MAPK和NFAT通路的組成型激活。這種異常的VAV1信號(hào)傳導(dǎo)導(dǎo)致CD40配體表達(dá)增加和自主IL-2產(chǎn)生，從而促進(jìn)T細(xì)胞增殖。

總之，涉及ITK-SYK、KHDRBS1-LCK、FYN-TRAF3IP2和VAV1-MYO1F的轉(zhuǎn)基因研究表明，TCR近端信號(hào)分子的致癌融合變體可以作為T細(xì)胞淋巴瘤發(fā)展的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因子。

TCR信號(hào)介導(dǎo)分子中的致癌點(diǎn)突變

除了組成型活性融合變體，在T-NHL的TCR信號(hào)分子中也鑒定出幾種致癌點(diǎn)突變。PTCL中最常見的熱點(diǎn)突變之一是GTP酶RHOA，它在TCR刺激下被VAV1激活。RHOA的功能通常由其固有的GTP酶活性自我限制，該活性將活性GTP結(jié)合形式轉(zhuǎn)化為GDP。RHOA的GTP結(jié)合結(jié)構(gòu)域突變，特別是G17V RHOA突變，在PTCL中特別常見，據(jù)報(bào)道高達(dá)70%的AITL病例中存在，從而使其成為T-NHL中最普遍的遺傳改變之一。

此外，還檢測(cè)到其他復(fù)發(fā)性RHOA突變，如AITL中常見的A161E突變和CTCL中鑒定的N117I變異。生化研究表明，G17V RHOA突變體以顯性負(fù)性方式起作用，降低了活性（GTP結(jié)合）RHOA的水平，同時(shí)表現(xiàn)出與VAV1的結(jié)合增強(qiáng)，導(dǎo)致VAV1在Tyr174處的磷酸化增加，從而放大下游TCR信號(hào)傳導(dǎo)。同樣，A161E突變降低了GTP結(jié)合的RHOA水平，表明其機(jī)制類似于G17V。相比之下，N117I突變僅被提議以顯性負(fù)性方式起作用，但支持這一效應(yīng)的直接生化證據(jù)仍然缺失。

在T細(xì)胞中轉(zhuǎn)基因表達(dá)RHOA G17V突變體促進(jìn)了Tfh細(xì)胞表型。這種Tfh樣細(xì)胞狀態(tài)的特征是典型Tfh細(xì)胞標(biāo)志物（如PD1、CXCR5和BCL6）的上調(diào)、病理性生發(fā)中心活性以及Tfh樣細(xì)胞的癌前擴(kuò)增。結(jié)合額外的突變，RHOA G17V驅(qū)動(dòng)的Tfh細(xì)胞可以進(jìn)展為明顯的惡性腫瘤。

T-NHL中另一個(gè)具有頻繁熱點(diǎn)突變的TCR近端分子是PLCγ1。在生理?xiàng)l件下，PLCγ1通過Tyr783處的磷酸化被激活，這破壞了cSH2結(jié)構(gòu)域與催化中心之間的自身抑制性相互作用，從而能夠產(chǎn)生第二信使IP和DAG。在T細(xì)胞淋巴瘤中，PLCγ1的點(diǎn)突變通常發(fā)生在TIM桶的環(huán)中或spPH結(jié)構(gòu)域中。當(dāng)在HEK293細(xì)胞中表達(dá)時(shí)，S345F和S520F都增強(qiáng)了NFAT激活，因此作為激活的功能獲得性突變起作用。

在正常的TCR和共受體信號(hào)傳導(dǎo)期間，DAG和鈣水平的增加激活介導(dǎo)NF-κB激活的PKC同工酶。在AITL、ATLL和CTCL中，已經(jīng)描述了PKCβ和PKCθ中的幾種功能獲得性點(diǎn)突變，這些突變“劫持”了該通路。ATLL腫瘤復(fù)發(fā)性攜帶PKCβ激酶結(jié)構(gòu)域中的PKCβ D427N和PKCβ D630N/Y/G突變。對(duì)PKCβ D427N的功能研究表明，當(dāng)在HEK293和Jurkat報(bào)告細(xì)胞中表達(dá)時(shí)，組成型激酶活性導(dǎo)致增強(qiáng)的IKK信號(hào)傳導(dǎo)和增加的NF-κB活性。

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三、PTCL中強(qiáng)制的共受體信號(hào)傳導(dǎo)

共刺激受體信號(hào)傳導(dǎo)——最顯著的是來自CD28和ICOS的信號(hào)——對(duì)于在生理?xiàng)l件下實(shí)現(xiàn)強(qiáng)大的增殖和存活至關(guān)重要。在PTCL中，該通路經(jīng)常因影響受體或信號(hào)蛋白的遺傳改變而被顛覆。

CD28融合與CD28點(diǎn)突變

幾項(xiàng)研究表明，T-NHL經(jīng)常攜帶框內(nèi)融合基因，這些基因?qū)�CD28的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域與抑制性檢查點(diǎn)受體CTLA4的胞外結(jié)構(gòu)域連接起來。通過將CTLA4的高親和力配體結(jié)合區(qū)與CD28的共刺激尾部偶聯(lián)，這些嵌合蛋白將本質(zhì)上抑制性的檢查點(diǎn)相互作用轉(zhuǎn)化為致癌的共刺激信號(hào)。功能研究表明，CTLA4–CD28融合增強(qiáng)了IL-2產(chǎn)生并促進(jìn)了T細(xì)胞增殖，特別是在被激動(dòng)性CTLA4靶向抗體結(jié)合時(shí)。

除了CTLA4–CD28基因融合，在AITL、ATLL、CTCL和PTCL-NOS中也鑒定出增強(qiáng)其信號(hào)傳導(dǎo)的CD28基因點(diǎn)突變。一個(gè)例子是在ATLL和CTCL中檢測(cè)到的F51V功能獲得性突變，它改變了CD28 V-set免疫球蛋白超家族結(jié)構(gòu)域中的谷氨酰胺-苯丙氨酸-精氨酸基序。這種變化模擬了CTLA4中天然存在的谷氨酰胺-纈氨酸-精氨酸基序，從而增強(qiáng)了CD28與其配體CD86的結(jié)合親和力。其他報(bào)道的突變，包括CD28細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)尾部的T195P，進(jìn)一步放大了其信號(hào)傳導(dǎo)。在Jurkat T細(xì)胞中表達(dá)時(shí)，T195P增加了CD28與銜接蛋白（如GRAP2和GADS）的結(jié)合，最終增強(qiáng)了配體依賴的NF-κB激活。這種效應(yīng)很可能賦予淋巴瘤細(xì)胞生存優(yōu)勢(shì)。

ICOS的作用

在正常T細(xì)胞中，共刺激受體ICOS在TCR和CD28信號(hào)傳導(dǎo)后強(qiáng)烈上調(diào)，并被其配體激活，該配體在APC以及一些非造血細(xì)胞上表達(dá)。將ICOS N端信號(hào)肽與CD28胞外、跨膜和細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域連接的基因融合事件已在ATLL、AITL、Tfh樣PTCL和PTCL-NOS中檢測(cè)到。鑒于ICOS基因表達(dá)通常在T細(xì)胞應(yīng)答的后期被誘導(dǎo)，ICOS–CD28基因融合排列很可能導(dǎo)致惡性細(xì)胞中持續(xù)的CD28表達(dá)。然而，復(fù)發(fā)性ICOS–CD28融合的具體生化影響仍未完全了解。

盡管在T細(xì)胞淋巴瘤中尚未報(bào)道ICOS基因本身的直接突變，但I(xiàn)COS在T-NHL中經(jīng)常過表達(dá)，特別是在CTCL和源自Tfh細(xì)胞的亞型中。在正常情況下，ICOS支持生發(fā)中心中Tfh細(xì)胞的維持并促進(jìn)B細(xì)胞分化。由于ICOS表達(dá)由TCR–CD28信號(hào)傳導(dǎo)誘導(dǎo)，致癌性TCR通路改變（如AITL中普遍的RHOA G17V突變）可能驅(qū)動(dòng)淋巴瘤細(xì)胞中異常的ICOS水平。相反，生發(fā)中心微環(huán)境中的慢性ICOS信號(hào)傳導(dǎo)可以促進(jìn)惡性T細(xì)胞擴(kuò)增。與這一概念一致，阻斷ICOS信號(hào)傳導(dǎo)在T-NHL的小鼠模型中顯示出治療前景。

共受體信號(hào)通路中的功能獲得性突變

正常T細(xì)胞中的共刺激信號(hào)放大了TCR信號(hào)傳導(dǎo)，最終匯聚于NF-κB、AP-1和NFAT的激活。在此背景下，支架蛋白CARMIL2通過其富含亮氨酸重復(fù)序列結(jié)構(gòu)域?qū)�CD28觸發(fā)與CARD11結(jié)合連接起來。在CTCL和ATL中已鑒定出CARMIL2中的復(fù)發(fā)性功能獲得性熱點(diǎn)突變，特別是LRR結(jié)構(gòu)域內(nèi)的Q575E。當(dāng)在細(xì)胞系中表達(dá)時(shí)，CARMIL2 Q575E變體顯著增加了CARMIL2與CARD11在TCR刺激下的結(jié)合，從而增強(qiáng)了NF-κB通路激活。

CARD11本身在各種T細(xì)胞淋巴瘤實(shí)體中也常見突變，包括CTCL、ATL、AITL和PTCL-NOS。一組抑制性連接區(qū)中的功能獲得性突變破壞了自身抑制。類似地，靶向CARD11連接區(qū)的小的基因內(nèi)缺失在ATL中復(fù)發(fā)，并可能破壞相同的自身抑制機(jī)制。此外，在一名Sézary綜合征患者中報(bào)道的CARD11–PIK3R3基因融合編碼了一種組成型活性CARD11變體，該變體增強(qiáng)了NF-κB報(bào)告基因活性。

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四、致病性細(xì)胞因子受體信號(hào)傳導(dǎo)

類似于TCR和共刺激通路，通過JAK-STAT通路的促生存細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)在T-NHL中也經(jīng)常被顛覆，以維持腫瘤細(xì)胞的無限擴(kuò)增。

致癌性JAK基因融合

涉及JAK2和各種伙伴基因的復(fù)發(fā)性致癌基因融合已在具有CD8表型的CTCL中觀察到。在所有情況下，編碼JAK2催化激酶結(jié)構(gòu)域的序列與伙伴基因（如KHDRBS1、CAPRIN1、PCM1、STAT3和PICALM）框內(nèi)融合。因此，所得嵌合蛋白保留了JAK2激酶結(jié)構(gòu)域但缺乏其正常調(diào)節(jié)元件。對(duì)CAPRIN1–JAK2變體的功能研究表明，其在IL-3依賴的Ba/F3原B細(xì)胞中的異位表達(dá)促進(jìn)了JAK2和下游向STAT3和STAT5的信號(hào)傳導(dǎo)的磷酸化，賦予了生存優(yōu)勢(shì)并使IL-3非依賴性增殖成為可能。

JAK-STAT通路中的點(diǎn)突變

JAK2中的功能獲得性點(diǎn)突變，特別是V617F和G571S變異，在AITL中也常見。V617F變異也可以在髓系惡性腫瘤中檢測(cè)到，它促進(jìn)不依賴于受體刺激的組成型STAT5磷酸化。在T細(xì)胞中，JAK2 V617F增加了TNF和IFNγ的產(chǎn)生，并在CD3–CD28共刺激后增強(qiáng)了增殖。

在CTCL、PTCL-NOS、AITL、ALCL、T-PLL、T-ALL和LGL白血病中記錄了影響JAK-STAT通路核心成分的許多其他點(diǎn)突變。JAK1和JAK3中的突變通常位于它們的假激酶結(jié)構(gòu)域內(nèi)，例如T-PLL中的V658F和CTCL中的L710V用于JAK1，以及T-PLL和NKTCL中的A572V或A573V用于JAK3。類似地，STAT3和STAT5B中的突變經(jīng)常涉及它們的SH2結(jié)構(gòu)域，例如ALCL、LGL和CTCL中STAT3的Y640F，以及LGL中STAT5B的D661Y、ALCL中的D661V、CTCL、γδ T細(xì)胞淋巴瘤、NKTCL和T-PLL中的N642H，以及LGL、T-PLL和NKTCL中的Y665F。

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五、被破壞的檢查點(diǎn)信號(hào)傳導(dǎo)

檢查點(diǎn)受體信號(hào)傳導(dǎo)，它抑制正常的TCR–CD28驅(qū)動(dòng)的T細(xì)胞激活和增殖，已成為T-NH中的關(guān)鍵腫瘤抑制機(jī)制。這些抑制通路經(jīng)常被破壞，使惡性T細(xì)胞能夠繞過關(guān)鍵的負(fù)向控制。

PD1作為腫瘤抑制因子的失活

PD1作為T-NHL中T細(xì)胞內(nèi)在單倍體不足腫瘤抑制因子的初步鑒定源于在致癌T細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)驅(qū)動(dòng)的T細(xì)胞淋巴瘤小鼠模型中進(jìn)行的全基因組誘變篩選。在該模型中，Pdcd1被確定為當(dāng)被破壞時(shí)會(huì)加速惡性T細(xì)胞生長(zhǎng)的首要候選基因。在T細(xì)胞中存在活性癌基因的情況下，PD1的缺失使得失調(diào)的致癌信號(hào)傳導(dǎo)能夠促進(jìn)T細(xì)胞轉(zhuǎn)化。

從機(jī)制上講，PD1缺失重編程了惡性T細(xì)胞的細(xì)胞代謝。在小鼠Pdcd1缺陷型淋巴瘤和人類PD1陰性T-NHL樣本中，過度活躍的AKT-mTOR信號(hào)傳導(dǎo)促進(jìn)了缺氧誘導(dǎo)因子-1α活性增加，從而促進(jìn)了糖酵解、磷酸戊糖通量和代謝重塑。

T-NHL中其他失活的檢查點(diǎn)

雖然PDCD1基因在T細(xì)胞淋巴瘤中經(jīng)常缺失，但在T細(xì)胞惡性腫瘤中并不常見基因組水平的CTLA4缺失。盡管如此，上面討論的將CTLA4胞外結(jié)構(gòu)域與CD28信號(hào)傳導(dǎo)尾部連接起來的復(fù)發(fā)性融合事件有效地破壞了CTLA4的抑制功能，同時(shí)增強(qiáng)了CD28介導(dǎo)的共刺激。

將檢查點(diǎn)受體與T細(xì)胞激活或增殖的負(fù)向調(diào)節(jié)聯(lián)系起來的細(xì)胞內(nèi)通路尚未完全了解。然而，TNFAIP3作為抑制性T細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)介質(zhì)，通過編輯關(guān)鍵NF-κB銜接子上的泛素鏈，從而終止TCR誘導(dǎo)的NF-κB活性。在CTCL、Sézary綜合征和結(jié)外NKTCL中經(jīng)常記錄了TNFAIP3失活或缺失，這與縮短的無進(jìn)展生存期相關(guān)。

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結(jié)語

總之，過去十年的研究和免疫學(xué)視角顯示PTCL可以被理解為由異常免疫突觸信號(hào)傳導(dǎo)驅(qū)動(dòng)的癌癥。TCR近端調(diào)節(jié)因子、共刺激受體、細(xì)胞因子和JAK–STAT通路以及檢查點(diǎn)模塊中的功能獲得性病變覆蓋了控制正常T細(xì)胞激活和穩(wěn)態(tài)的精確編排程序，從而促進(jìn)了癌細(xì)胞的增殖和存活。

對(duì)T-NHL中異常信號(hào)傳導(dǎo)的見解已經(jīng)在指導(dǎo)靶向分子療法。臨床前研究和早期臨床試驗(yàn)表明，靶向TCR相關(guān)激酶（LCK、FYN、ITK）以及PI3Kδ、PI3Kγ和MALT1抑制劑的小分子抑制劑可以抑制過度活躍的信號(hào)傳導(dǎo)并抑制PTCL增殖。處于臨床評(píng)估的藥物包括AITL中的達(dá)沙替尼、ITK拮抗劑CPI-818、ITK–BTK抑制劑伊布替尼以及PI3K抑制劑（如tenalisib和duvelisib）用于復(fù)發(fā)/難治性淋巴瘤。

總之，進(jìn)一步闡明將異常免疫突觸信號(hào)傳導(dǎo)與T細(xì)胞淋巴瘤發(fā)生聯(lián)系起來的機(jī)制，將推進(jìn)PTCL的基于機(jī)制的治療，并揭示T細(xì)胞生物學(xué)的基本原理，促進(jìn)更安全、更有效的下一代T細(xì)胞免疫療法的合理開發(fā)。

參考文獻(xiàn)：

T cell lymphomas: cancers of aberrant immune synapse signalling. Nat Rev Immunol. 2026 Mar 25

       原文標(biāo)題 : 外周T細(xì)胞淋巴瘤——免疫突觸信號(hào)通路失調(diào)的癌癥