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引言

免疫檢查點抑制劑（ICI）治療極大地改變了實體瘤的治療前景。然而，免疫療法治療通常受到毒性或原發(fā)性或繼發(fā)性免疫療法耐藥性發(fā)展的限制。耐藥機制包括腫瘤內(nèi)在和外在因素，從抗原呈遞受損和功能失調(diào)的信號通路到免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（TME）和宿主系統(tǒng)因素。

此外，包括脾臟和淋巴結(jié)在內(nèi)的免疫系統(tǒng)器官在ICI反應(yīng)中起著至關(guān)重要的作用。循環(huán)T細(xì)胞可以被駐留在脾臟中的抗原呈遞細(xì)胞（APC）激活，并隨后在腫瘤內(nèi)發(fā)揮其作用。在腫瘤進(jìn)展期間，脾臟經(jīng)歷增強的髓外造血作用，并含有免疫抑制性骨髓細(xì)胞，包括骨髓來源的抑制細(xì)胞（MDSCs），其鈍化T細(xì)胞活化，促進(jìn)腫瘤生長，并有助于ICI抗性。脾臟還通過脾臟PD-L1+骨髓細(xì)胞促進(jìn)腫瘤免疫逃逸和抗原特異性耐受。靶向脾臟內(nèi)的PD-1/PD-L1軸可以幫助逆轉(zhuǎn)免疫抑制并促進(jìn)更有效的抗腫瘤反應(yīng)。占脾臟細(xì)胞70%以上的紅細(xì)胞起著免疫調(diào)節(jié)劑的作用，具有獨特的特性，使其成為細(xì)胞藥物輸送的合適候選者。先前的研究已經(jīng)設(shè)計了工程紅細(xì)胞來激活脾臟免疫系統(tǒng)以產(chǎn)生抗腫瘤作用；然而，這些模型顯示出有限的功效。

近期，一種新型的紅細(xì)胞-抗體偶聯(lián)物通過將抗PD-1抗體偶聯(lián)至紅細(xì)胞表面，顯示出重塑抗腫瘤免疫反應(yīng)的潛力，并在對抗PD-1耐藥的晚期實體瘤患者中展現(xiàn)出有前景的安全性和療效數(shù)據(jù)。

作者通過化學(xué)交聯(lián)劑將市售抗PD-1抗體pembrolizumab與天然紅細(xì)胞共價連接，開發(fā)了aPD-1-Ery。值得注意的是，通過測量臨床前小鼠模型中的生物分布特征，他們表明，與抗PD-1抗體不同，aPD-1-Ery可以有效地在脾臟中持續(xù)積累，從而激活局部免疫系統(tǒng)。aPD-1–Ery的抗腫瘤作用取決于完整的脾臟功能。

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一、aPD-1-Ery的作用機制

aPD-1-Ery的核心機制在于其獨特的生物分布特性。與抗PD-1抗體不同，aPD-1-Ery能夠在脾臟中有效蓄積并長期存在，從而激活局部免疫系統(tǒng)。其抗腫瘤作用依賴于完整的脾臟功能。具體機制包括：

重塑脾臟免疫景觀：aPD-1-Ery通過擴增效應(yīng)T細(xì)胞并減少免疫抑制性髓系細(xì)胞，有利地重塑了脾臟免疫景觀。

調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境：這種重塑作用有助于重塑腫瘤微環(huán)境并抑制腫瘤生長，從而產(chǎn)生強烈的抗腫瘤反應(yīng)。

全身性免疫調(diào)節(jié)：在臨床前模型中，aPD-1-Ery治療導(dǎo)致脾臟、外周血及腫瘤微環(huán)境中的MDSCs顯著減少，并伴隨效應(yīng)T細(xì)胞的增加和腫瘤內(nèi)促炎狀態(tài)的增強。

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二、臨床前研究證據(jù)

1. 對敏感腫瘤模型的療效

在對抗PD-1敏感的MC38腫瘤攜帶小鼠模型中，aPD-1-Ery通過改變脾臟免疫細(xì)胞的組成和重塑腫瘤微環(huán)境抑制了腫瘤生長。質(zhì)譜流式細(xì)胞術(shù)分析顯示，與帕博利珠單抗治療組相比，aPD-1-Ery治療組小鼠的MDSC亞群減少幅度更大，同時單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞減少，CD8和CD4效應(yīng)T細(xì)胞增加。此外，IFNγ檢測證據(jù)表明脾細(xì)胞中腫瘤反應(yīng)性T細(xì)胞增強，提示源自脾臟的特異性免疫反應(yīng)增強。

2. 克服耐藥性

研究進(jìn)一步在抗PD-1耐藥的小鼠模型（同基因KP肺癌和pB3乳腺癌模型）中評估了療效。在KP模型中，aPD-1-Ery治療組腫瘤大小減少了超過80%，而帕博利珠單抗治療組僅有輕微縮小。在pB3模型中，aPD-1-Ery治療組腫瘤大小減少了超過50%，而帕博利珠單抗治療組無腫瘤縮小。這表明aPD-1-Ery通過脾臟調(diào)節(jié)，在多種ICI耐藥腫瘤模型中具有顯著的抗腫瘤活性。

3. 協(xié)同作用

研究還發(fā)現(xiàn)，aPD-1-Ery與抗PD-1抗體聯(lián)合使用可產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤作用。

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三、臨床轉(zhuǎn)化：首次人體試驗1. 研究設(shè)計與患者特征

基于臨床前研究的積極結(jié)果，研究人員開展了一項針對aPD-1-Ery的首次人體I期臨床試驗（NCT06026605）。該試驗納入了14例對抗PD-1/PD-L1免疫治療耐藥的晚期實體瘤患者（涵蓋11種腫瘤類型），并在兩個劑量水平接受aPD-1-Ery單藥治療。

2. 安全性與耐受性

試驗的主要終點是安全性和耐受性。結(jié)果顯示，治療耐受性良好，未出現(xiàn)劑量限制性毒性，也未發(fā)生4級或5級治療相關(guān)不良事件。值得注意的是，重復(fù)給藥未導(dǎo)致治療相關(guān)的嚴(yán)重溶血性貧血、免疫相關(guān)毒性或針對帕博利珠單抗的抗藥物抗體產(chǎn)生。

3. 臨床療效

根據(jù)RECIST 1.1指南評估腫瘤反應(yīng)（次要終點）。結(jié)果顯示，6例患者達(dá)到客觀緩解（1例完全緩解，5例部分緩解），11例患者達(dá)到疾病控制，總體緩解率為42.9%，疾病控制率為78.6%。中位無進(jìn)展生存期為5.5個月，總生存期尚未達(dá)到。獲得完全緩解的患者在6個月隨訪時仍維持緩解，3例部分緩解患者的緩解持續(xù)時間超過一年，提示獲益持久。

4. 外周免疫指標(biāo)變化

aPD-1-Ery治療導(dǎo)致患者體內(nèi)循環(huán)免疫抑制性髓系細(xì)胞減少，T細(xì)胞快速且持續(xù)增加。在緩解者中，首次給藥后72小時，總T細(xì)胞和CD8效應(yīng)T細(xì)胞數(shù)量分別增加了1.68倍和1.59倍。這些發(fā)現(xiàn)與臨床前研究結(jié)果一致。

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結(jié)語

aPD-1-Ery作為一種新型紅細(xì)胞-抗體偶聯(lián)物，通過將抗PD-1連接至紅細(xì)胞膜并在脾臟蓄積，通過擴增效應(yīng)T細(xì)胞和減少免疫抑制性髓系細(xì)胞有利地重塑脾臟免疫景觀，最終重塑腫瘤微環(huán)境并抑制腫瘤生長。這項研究填補了通過靶向脾臟免疫環(huán)境來克服ICI耐藥的關(guān)鍵空白。

目前，針對抗PD-1耐藥患者的治療策略包括與替代檢查點抑制劑聯(lián)合治療、根據(jù)腫瘤分子檢測切換靶向治療以及T細(xì)胞療法，而靶向脾臟環(huán)境代表了克服抗PD-1耐藥的重要策略�；�于發(fā)表的結(jié)果，該紅細(xì)胞-抗體偶聯(lián)物有理由在II期研究中進(jìn)一步研究，并鑒于其與抗PD-1單藥治療的協(xié)同反應(yīng)證據(jù)，可考慮不僅在二線治療中，也在一線治療中進(jìn)行探索。此外，該平臺為其他治療性單克隆抗體的替代偶聯(lián)模型開辟了廣闊可能性，這可能對改善多種實體瘤的抗腫瘤療效和克服ICI耐藥產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。

參考資料：

Erythrocyte-antibody conjugates to overcome immunotherapy resistance. Nat Cancer. 2026 Feb 20. 

       原文標(biāo)題 : 紅細(xì)胞-抗體偶聯(lián)物克服免疫治療抵抗