從康方/Summit的PD-1/VEGF雙抗頭對(duì)頭擊敗K藥，到三生雙抗合作輝瑞，創(chuàng)下當(dāng)年新藥BD首付款新紀(jì)錄，再到榮昌與艾伯維達(dá)成56億美元合作，過(guò)去幾年，中國(guó)創(chuàng)新藥正在用“PD-1+”管線不斷敲開(kāi)跨國(guó)藥企的大門。

這背后，不僅是誰(shuí)能成為下一張抗腫瘤王牌，更是中國(guó)新藥下一個(gè)大額BD交易最有潛力的誕生賽道。

其中，LAG-3與PD-1聯(lián)合就被視為最具“再造藥王”潛力的賽道之一。中國(guó)藥企也早已布局，信達(dá)、康方押注的雙抗已推進(jìn)至臨床II期，三生、中國(guó)生物制藥也已提前布局。

然而，就在這場(chǎng)競(jìng)賽愈發(fā)火熱之際，冷水突然降臨。

上周，被視為全球LAG-3先驅(qū)的海外Biotech Immutep宣布終止PD-1/ LAG-3聯(lián)合療法用于一線肺癌的III期臨床試驗(yàn)，股價(jià)單日暴跌近90%。

這不僅是一則先驅(qū)跌落成先烈的故事，更像是給火爆一時(shí)的PD-1+的想象力踩了一腳急剎車。值得一提的是，不僅是Immutep，就連推出全球首款LAG-3單抗的BMS，也已在適應(yīng)證拓展上屢屢受挫。

MNC舉步維艱與海外先驅(qū)關(guān)鍵臨床折戟的黑天鵝事件疊加，一個(gè)尖銳的問(wèn)題擺在臺(tái)面：那些仍在LAG-3賽道深耕的中國(guó)玩家們，出海的門票，還能攥得住嗎？

先驅(qū)倒下

盡管Immutep常被稱為L(zhǎng)AG-3賽道的“先驅(qū)”，但全球首款真正獲批上市的LAG-3靶向藥，來(lái)自BMS。

2022年，BMS推出全球首個(gè)抗LAG-3/PD-1雙免疫聯(lián)合復(fù)方制劑Opdualag，用于治療12歲及以上不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。

但BMS與Immutep的LAG-3機(jī)制并不相同。

這也是為什么Immutep的eftilagimodalfa（Efti）在關(guān)鍵III期臨床試驗(yàn)TACTI-004中折戟時(shí)，市場(chǎng)會(huì)掀起如此劇烈波瀾的原因。

LAG-3賽道的底層邏輯，分為兩大門派。Immutep的Efti與BMS的Opdualag有著本質(zhì)區(qū)別：前者屬于“踩油門派”，后者則是“松剎車派”。

簡(jiǎn)單來(lái)講，BMS走的是拮抗抗體路線，通過(guò)阻斷T細(xì)胞上的LAG-3，解除免疫抑制，類似于“松剎車”。

Immutep的Efti作為全球唯一的可溶性LAG-3蛋白，它不直接作用于T細(xì)胞，而是作用于抗原提呈細(xì)胞(APC)，通過(guò)激活上游的APC來(lái)“喚醒”更多的T細(xì)胞，相當(dāng)于為免疫系統(tǒng)踩油門。

這種機(jī)制被業(yè)界認(rèn)為在理論上與PD-1聯(lián)合使用時(shí)具有更強(qiáng)的協(xié)同效應(yīng)，能解決PD-1單藥不響應(yīng)的問(wèn)題。

此外，市場(chǎng)之所以對(duì)Immutep的“踩油門派”寄予厚望，也是因?yàn)锽MS代表“松剎車派”已經(jīng)撞到了南墻。

作為領(lǐng)跑者的BMS，近年來(lái)在適應(yīng)證拓展上走得異常艱難。2025年2月，針對(duì)手術(shù)切除后黑色素瘤的III期試驗(yàn)RELATIVITY-098宣告失敗，意味著Opdualag在極具商業(yè)潛力的“輔助治療”戰(zhàn)場(chǎng)折戟；此外，其在結(jié)直腸癌、肝癌及胃癌等大癌種上的嘗試也相繼折損。

根據(jù)BMS 2025年報(bào)，Opdualag年銷售額為11.85億美元，雖然保持著28%的增速，但距離PD-1級(jí)別的“超級(jí)重磅炸彈”仍有天壤之別。

當(dāng)BMS一派的邏輯在黑色素瘤之外的臨床都陷入停滯，全行業(yè)的目光都鎖定了手握“三張底牌”的Immutep身上。

第一張牌，是“血統(tǒng)”優(yōu)勢(shì)。Immutep的首席科學(xué)官Frédéric Triebel正是LAG-3基因的發(fā)現(xiàn)者。這一研究背景，使Immutep在LAG-3的生物學(xué)機(jī)制、配體結(jié)合的理解上被公認(rèn)為世界級(jí)權(quán)威。其圍繞LAG-3構(gòu)建的專利壁壘，更是覆蓋了從激動(dòng)劑到拮抗劑的多種路線，構(gòu)筑起深厚的護(hù)城河。

第二張牌，是“撿漏”PD-L1低表達(dá)人群的潛力。在TACTI-002等II期臨床試驗(yàn)中，Efti展現(xiàn)出一個(gè)極具商業(yè)想象空間的特征：在PD-L1表達(dá)低（TPS<1%）甚至陰性的患者群體中也顯示出療效。在肺癌一線治療中，PD-1單藥對(duì)這類患者往往效果有限。若Immutep能在這一“荒漠地帶”證明自己，它將成為默沙東K藥最理想的搭檔，也能直接成為默沙東狙擊BMS手中最鋒利的矛。

第三張牌，則是與默沙東的深度綁定。作為一家位于澳大利亞的Biotech，Immutep長(zhǎng)期與MNC默沙東保持著異常緊密的合作關(guān)系。后者不僅免費(fèi)提供K藥供其聯(lián)用，還將關(guān)鍵III期試驗(yàn)TACTI-004納入自身臨床開(kāi)發(fā)計(jì)劃（代號(hào)KEYNOTE-F91）。市場(chǎng)普遍預(yù)期，一旦III期數(shù)據(jù)成功，默沙東極大概率會(huì)溢價(jià)收購(gòu)Immutep。

然而，資本不相信眼淚。TACTI-004的折戟，不僅宣告了“踩油門派”路線在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）一線戰(zhàn)場(chǎng)未能跑贏現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)療法，也直接切斷了Immutep被大廠并購(gòu)的想象空間。目前的Immutep，其股價(jià)已跌至0.48美元/股，市值約7141萬(wàn)美元，這一數(shù)字已經(jīng)接近其賬面上約9900萬(wàn)澳元（約6944萬(wàn)美元）的現(xiàn)金資產(chǎn)。

先驅(qū)折戟后，LAG-3還有未來(lái)嗎？

從先驅(qū)崩盤的廢墟中回望，行業(yè)不禁質(zhì)疑：LAG-3到底是在“渡劫”，還是真的走到了“終局”？

LAG-3的故事始于1990年法國(guó)的Gustave Roussy研究所。當(dāng)時(shí)，還是年輕學(xué)者的Frédéric Triebel（現(xiàn)任Immutep CSO）正在研究活化T細(xì)胞表達(dá)的mRNA。1990年，他成功克隆了一個(gè)新的基因，并將其命名為L(zhǎng)ymphocyte Activation Gene-3(LAG-3)。也正因如此，Triebel后來(lái)被業(yè)界稱為“LAG-3之父”。

在學(xué)術(shù)界沉淀了十年后，Triebel意識(shí)到要讓LAG-3變成藥，必須進(jìn)入工業(yè)界。于是，他在法國(guó)成立了Biotech公司Immutep。

但彼時(shí)的時(shí)代背景并不友好。彼時(shí)還是單抗產(chǎn)品初次爆發(fā)的年代，諸多寶藏機(jī)制仍在等待驗(yàn)證。PD-1尚未成為全球藥物研發(fā)的焦點(diǎn)，LAG-3更是鮮有人關(guān)注。資金匱乏之下，Immutep只能通過(guò)向GSK、諾華等大廠授權(quán)專利來(lái)維持研發(fā)。

真正的轉(zhuǎn)折發(fā)生在2014年。

當(dāng)時(shí)在澳大利亞有一家叫Prima BioMed的公司，主營(yíng)業(yè)務(wù)是癌癥疫苗，結(jié)果臨床屢試屢敗，股價(jià)更是跌跌不休。為了尋找轉(zhuǎn)型機(jī)會(huì)，Prima BioMed的CEO Marc Voigt把目光投向了Triebel團(tuán)隊(duì)手中的LAG-3專利以及正在研發(fā)的IMP321——也就是后來(lái)廣為人知的eftilagimodalfa（efti）。

于是在2014年底，PrimaBio Med用約2800萬(wàn)美元收購(gòu)了法國(guó)的Immutep SA。Frédéric Triebel帶著他的整個(gè)科學(xué)團(tuán)隊(duì)加入了Prima。這不僅救了Prima的命，也讓Frédéric Triebel獲得了澳洲資本市場(chǎng)的輸血，得以繼續(xù)他的LAG-3之夢(mèng)。

然而，科學(xué)家的執(zhí)著往往是一把雙刃劍。據(jù)外媒報(bào)道，Frédéric Triebel對(duì)efti的機(jī)制極其自信，甚至有點(diǎn)“固執(zhí)”。在PD-1抗體橫掃世界時(shí)，他依然堅(jiān)持可溶性LAG-3蛋白這一路徑。當(dāng)然，這也為Immutep如今的跌至谷底埋下伏筆。當(dāng)肺癌一線臨床數(shù)據(jù)失敗時(shí)，為了保住對(duì)頭頸癌、乳腺癌、二線肺癌等適應(yīng)證的開(kāi)發(fā)，只能無(wú)奈停止針對(duì)一線肺癌的TACTI-004項(xiàng)目。而除了此前授權(quán)給諾華的LAG525，Immutep已經(jīng)沒(méi)有其他LAG-3抗腫瘤管線。 

（來(lái)源：Immutep官網(wǎng)）

不過(guò)，LAG-3的故事并未就此終結(jié)。隨著“中國(guó)玩家”的入場(chǎng)，這個(gè)靶點(diǎn)或許又將迎來(lái)被工程化改造為“超級(jí)重磅炸彈”的機(jī)會(huì)。

目前來(lái)看，更多中國(guó)藥企選擇的是BMS領(lǐng)銜的“松剎車派”路線，而非跟隨Immutep的腳步。

例如維立志博的LBL-007，是同類抗體中首款被證實(shí)對(duì)鼻咽癌有效的抗體，LBL-007聯(lián)合療法一線治療鼻咽癌患者，ORR高達(dá)83.3%，中位PFS延長(zhǎng)至15.8個(gè)月，較現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)方案大幅提升。

信達(dá)生物布局LAG-3/PD-L1雙抗，瞄準(zhǔn)非小細(xì)胞肺癌；康方則押注PD-1/LAG-3雙抗，劍指胃癌和淋巴瘤。兩者均已進(jìn)入II期臨床。三生的SSGJ-709和正大天晴的TQP2252，也在去年獲批臨床，均用于抗腫瘤適應(yīng)證。

當(dāng)然，在單抗和雙抗的“松剎車派”之外，全球還有一些玩家正在開(kāi)發(fā)ADC或是CAR-T療法，不過(guò)仍在早期研發(fā)階段。

總而言之，LAG-3究竟能否像諸多研究者所期待的那樣，成為“后PD-1時(shí)代”最具潛力的新一代免疫檢查點(diǎn)靶點(diǎn)，答案或許仍需要時(shí)間來(lái)給出。

       原文標(biāo)題 : 一夜暴跌90%！默沙東“夢(mèng)碎”，信達(dá)、康方押注，這條賽道還香嗎？