2025年10月，諾華同意斥資120億美元收購Avidity Biosciences，這一舉措讓公眾關(guān)注到了一種迅速通過臨床試驗的新型治療模式：抗體-寡核苷酸偶聯(lián)物。這家瑞士制藥巨頭對三家處于晚期階段的AOC產(chǎn)品提出了慷慨的報價，這不僅是2025年第二大交易，更標志著業(yè)界對一個能夠以抗體般的精準度遞送寡核苷酸并引發(fā)患者產(chǎn)生超越現(xiàn)有療法反應(yīng)的平臺日益增長的興趣。

AOC是一種將基因調(diào)節(jié)性寡核苷酸與抗體的靶向精準性相結(jié)合的藥物模式。在該領(lǐng)域處于領(lǐng)先地位的是Avidity Biosciences和Dyne Therapeutics，這兩家公司都在開發(fā)通過轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1（TfR1）遞送至骨骼肌的反義藥物，用于治療杜興氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）。Avidity的delpacibart zotadirsen（簡稱“del-zota”）是一種抗體偶聯(lián)的外顯子跳躍反義藥物，目前已進入3期臨床試驗，生物制品許可證申請（BLA）即將提交。與此同時，Dyne Therapeutics正在開發(fā)一種名為zeleciment rostudirsen（簡稱“z-rostudirsen”，DYNE-251）的外顯子跳躍藥物，用于治療另一種形式的DMD，并計劃在第二季度提交BLA。如果獲得批準，這些新的混合療法將以未結(jié)合藥物所未見的效力水平影響基因表達。

隨著各公司看到了聯(lián)合藥物實體既能像治療性寡核苷酸那樣靈活地影響基因表達，又能像抗體那樣精準地靶向特定細胞的前景，人們對AOC的興趣激增�？傮w目標是靶向任何給定的組織，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)。然而，將小干擾RNA（siRNA）和反義寡核苷酸肝外遞送決非一門既定的科學，在開發(fā)組織特異性藥物“穿梭機”和優(yōu)化與這些強大而復雜的分子相關(guān)的無數(shù)性能參數(shù)方面，仍有相當大的空間。

AOC與廣泛用作癌癥治療藥物的抗體-藥物偶聯(lián)物有許多相似之處：兩者都包含治療性載荷和靶向元件，并通過連接子連接。主要區(qū)別在于，ADC通常攜帶非特異性細胞毒性載荷，并與針對高表達腫瘤抗原（如HER2和TROP2）的抗體偶聯(lián)，而AOC識別的受體通常與藥物所針對的病理學無關(guān)，但它們需要在靶組織上高度表達，并在內(nèi)吞作用和AOC釋放后進行快速再循環(huán)。

臨床數(shù)據(jù)表明，AOC分子可以顯著改善現(xiàn)有療法的效果。例如，與Sarepta Therapeutics獲批的未結(jié)合反義藥物Exondys 51相比，Dyne的z-rostudirsen在臨床試驗中表現(xiàn)出更優(yōu)異的療效。數(shù)據(jù)顯示，接受rostudirsen治療的患者肌肉細胞中的肌營養(yǎng)不良蛋白從基線時正常的0.83%上升到六個月后正常的5.46%，幾乎是七倍的增長。而Avidity的DMD藥物del-zota在早期臨床試驗中，將肌營養(yǎng)不良蛋白的平均產(chǎn)量提高到正常水平的30%左右，這可能對許多患者產(chǎn)生變革性的影響。

除了DMD，Avidity和Dyne在1型強直性肌營養(yǎng)不良癥（DM1）和面肩肱型肌營養(yǎng)不良癥中也有依賴TfR1介導的遞送項目。值得注意的是，與Avidity不同，Dyne選擇了針對TfR1的Fab抗體片段而不是全尺寸抗體，理由是構(gòu)建體的尺寸減小將導致在肌肉組織和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中具有更好的穿透性。此外，Ionis Pharmaceuticals也在利用小型TfR1結(jié)合劑將寡核苷酸藥物轉(zhuǎn)運到靶組織中，并看到了使用特定肽通過血腦屏障運輸藥物的“令人鼓舞的結(jié)果”。

然而，TfR1在多種組織中的廣泛表達意味著它并非完全特異性，這帶來了一定的挑戰(zhàn)，例如網(wǎng)織紅細胞可能作為給藥劑量的“儲存庫”。為了解決這一問題，Manifold Bio旨在鑒定替代受體，以提供更多組織特異性途徑來遞送藥物。該公司已經(jīng)開發(fā)出一種篩選方法，能夠向動物模型的中樞神經(jīng)系統(tǒng)遞送治療載荷，其效率比基于TfR1的策略高五倍。這種創(chuàng)新方法已經(jīng)引起了羅氏公司的興趣，后者支付了巨額款項以獲得這些新藥物穿梭機的使用權(quán)。

遞送并非唯一具有改進空間的參數(shù)，優(yōu)化載荷化學特性也有望帶來顯著益處。例如，Biogen的鞘內(nèi)給藥藥物salanersen因其更高效的剪接開關(guān)特性，可以實現(xiàn)每年一次的給藥，這得益于其特定的核糖修飾。此外，City Therapeutics正在開發(fā)一種新的siRNA設(shè)計，旨在產(chǎn)生更有效的RNA干擾觸發(fā)分子。

將偶聯(lián)寡核苷酸遞送至肝外組織是一個多方面的問題，需要多種方法的共同發(fā)展。諾華預計將在2027年和2028年分別提交Avidity在DM1和面肩肱型肌營養(yǎng)不良癥中的AOC研究療法的BLA，并預計到2030年從這些產(chǎn)品中產(chǎn)生數(shù)十億美元的收入流。這種程度的成功將在整個生物技術(shù)行業(yè)引發(fā)更多的投資。

參考資料：

Now with oligos: antibody-oligonucleotide conjugates are the new drug modality to watch. Nat Biotechnol. 2026 Jan;44(1):3-5. 

       原文標題 : 抗體-寡核苷酸偶聯(lián)物（AOC）成為備受矚目的新型藥物模式