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引言

抗體偶聯(lián)藥物（ADC）由三個關(guān)鍵組分組成：單克隆抗體、連接子和細胞毒性藥物。細胞毒性載荷作為ADC的核心組分，表現(xiàn)出極高的細胞毒性。單克隆抗體的靶向功能使ADCs能夠?qū)�強效細胞毒素精確遞送至表達特定抗原的腫瘤細胞，從而在減少對健康組織不良影響的同時實現(xiàn)高效的抗腫瘤效果。截至2025年3月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準(zhǔn)16種ADCs，全球有超過1400種ADCs處于不同的研發(fā)階段。

盡管ADCs為治療多種難治性腫瘤提供了新希望，但在其設(shè)計和藥理學(xué)優(yōu)化方面仍存在許多挑戰(zhàn)。關(guān)鍵限制因素包括連接子穩(wěn)定性、靶點特異性和載荷遞送效率，這些因素直接影響ADCs的療效和安全性。其中，眼部毒性是ADCs的一種特征性不良事件（AE），因其獨特的解剖和生理特征，眼睛特別容易受到ADC毒性的影響。目前，已有5種上市的ADCs被確認具有顯著的眼部毒性。眼毒性通常為輕至中度，且大多可逆，但可能會阻礙治療進程，甚至導(dǎo)致治療中斷。美國FDA已要求在ADCs的包裝說明書中增加黑框警告，以強調(diào)眼部毒性作為重要不良反應(yīng)的風(fēng)險。

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一、ADC眼部毒性的機制

ADC相關(guān)的臨床眼部不良事件主要發(fā)生在眼表組織，如角膜和結(jié)膜，其中角膜改變在非臨床研究中最為突出。ADC眼部毒性的潛在機制主要包括抗體介導(dǎo)的靶向毒性和與非特異性攝取相關(guān)的脫靶毒性（主要通過巨胞飲作用）。無論ADC攝取是靶向還是脫靶，眼部毒性的發(fā)展都涉及ADCs通過循環(huán)到達眼表，隨后被眼表細胞（如角膜和結(jié)膜上皮細胞）內(nèi)化。

分布路徑

由于血-房水屏障和血-視網(wǎng)膜屏障的存在，眼部ADC分布水平通常被認為非常低。這支持了眼表毒性是ADC眼部毒性主要組成部分的觀點，并促使研究人員研究ADCs到達眼表并定位于角膜、結(jié)膜和其他組織的途徑。研究表明，抗體和ADCs在給藥后迅速到達眼部各部分，并在168小時內(nèi)維持穩(wěn)定濃度。角膜和其他眼前段組織在給藥后面臨持續(xù)高ADC暴露的風(fēng)險。

角膜缺乏血管，而角膜緣區(qū)域存在毛細血管，這是為角膜提供營養(yǎng)和生存物質(zhì)的重要脈管系統(tǒng)，也是ADCs可以通過循環(huán)直接到達的部位。ADCs對角膜緣干細胞的直接毒性為ADCs穿透角膜緣血管到達角膜的假設(shè)提供了支持證據(jù)。例如，有病例報告稱，ADC誘導(dǎo)的微囊上皮改變起源于角膜緣區(qū)域，隨后擴展到角膜中心。

此外，小分子藥物可以分布在淚液和淚膜中，從而到達角膜并導(dǎo)致暴露�，F(xiàn)有研究初步表明，淚液sBCMA（可溶性BCMA）水平與接受BCMA靶向belantamab治療的多發(fā)性骨髓瘤患者的角膜病變有關(guān)。推測sBCMA可能作為belantamab角膜分布的介質(zhì)。

內(nèi)化與攝取途徑

通常，ADC通過其單克隆抗體識別細胞表面抗原，介導(dǎo)內(nèi)化并封裝進入內(nèi)體，從而進入靶細胞。隨后，內(nèi)體成熟為晚期內(nèi)體并與溶酶體融合。在此過程中，抗體與載荷之間連接子的化學(xué)或酶裂解，或抗體的完全降解，將載荷釋放到細胞中，最終誘導(dǎo)細胞毒性作用�；�于這種作用模式，靶向機制在ADC眼部毒性中具有重要作用。近年來，通過巨胞飲作用進行的非特異性ADC攝取也被認為是非靶依賴性ADC眼部毒性的基礎(chǔ)。

靶向攝取：眼部靶蛋白的表達是ADC誘導(dǎo)眼部毒性的關(guān)鍵驅(qū)動因素。例如，上市藥物PADCEV和TIVDAK分別靶向nectin-4（在角膜上皮表達）和組織因子（在角膜和結(jié)膜上皮表達），這兩種藥物在臨床前和臨床研究中均顯示出不同程度的角膜/結(jié)膜組織病理學(xué)變化和臨床不良事件。HER2是乳腺癌和其他實體瘤ADC的主要靶點，盡管在大多數(shù)上皮細胞中水平較低，但在眼表上皮（角膜和結(jié)膜）中高表達，這使得靶向HER2的ADCs容易產(chǎn)生眼部毒性。

脫靶攝取：人體內(nèi)只有少量的ADC積聚在靶部位（每克腫瘤約占總給藥劑量的0.1%），大部分仍留在循環(huán)中。當(dāng)它們分布到健康組織時，ADCs通過非靶抗原依賴性機制被健康細胞內(nèi)化，導(dǎo)致脫靶毒性。目前，巨胞飲被認為是ADC脫靶毒性的主要途徑。巨胞飲是一種細胞通過膜內(nèi)陷閉合非選擇性內(nèi)吞大量細胞外液和膜成分的機制，是外源性物質(zhì)進入細胞的關(guān)鍵途徑。

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二、ADC眼部毒性的影響因素

ADCs眼部毒性的潛力取決于其組成成分和理化特性。下圖系統(tǒng)性地展示了抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）眼部毒性的決定因素，分為三大核心模塊。

載荷類型：載荷是ADC毒性機制的關(guān)鍵決定因素。在使用的四種微管聚合抑制劑載荷中，含有MMAF和DM4載荷的ADCs眼部毒性發(fā)生頻率最高。MMAF通常偶聯(lián)到不可裂解的馬來酰亞胺己�；�連接子上，這可能是MMAF相關(guān)眼部毒性高發(fā)的主要原因�？贵w骨架降解后，MMAF反而與帶電荷的氨基酸殘基結(jié)合，這阻礙了其從細胞中流出，導(dǎo)致MMAF在細胞內(nèi)積聚，從而引起毒性。含有DM4的ADCs也會誘導(dǎo)眼部毒性，盡管其潛在機制尚不清楚。

連接子：連接子可分為可裂解型和不可裂解型。可裂解連接子被酶、化學(xué)物質(zhì)、pH等因素裂解，導(dǎo)致載荷在細胞內(nèi)或細胞外釋放。連接子在循環(huán)中的不穩(wěn)定性會導(dǎo)致載荷過早釋放，被健康細胞內(nèi)化，導(dǎo)致脫靶毒性。然而，含有不可裂解連接子的ADCs需要抗體支架完全溶酶體降解才能釋放載荷。在此過程中，載荷含有殘留的帶電基團，無法穿透細胞膜，傾向于在細胞內(nèi)保留，導(dǎo)致積聚。非裂解連接子穩(wěn)定性的增加與眼部毒性風(fēng)險增加有關(guān)。

其他因素：ADC的理化特性，特別是正電荷和疏水性，可能促進非特異性內(nèi)吞作用。帶正電的ADC表面增強與帶負電的正常細胞膜的結(jié)合，增加局部蛋白濃度并觸發(fā)非特異性內(nèi)吞作用。高DAR的ADCs，疏水性升高，容易被具有高非特異性內(nèi)吞能力的正常細胞快速攝取，導(dǎo)致脫靶毒性。藥物抗體比（DAR）通常與其他因素相互作用，影響ADC眼部毒性。

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三、非臨床階段的評估與表征

非臨床安全性評估表征ADC毒性，可為早期研發(fā)階段和后續(xù)臨床階段的決策提供重要參考。

以MMAF為載荷的ADCs：

BLENREP：Belantamab mafodotin是一種靶向BCMA的ADC藥物，用于治療多發(fā)性骨髓瘤。其藥物標(biāo)簽包含關(guān)于眼部毒性的黑框警告，表明角膜上皮改變導(dǎo)致視覺改變的風(fēng)險。非臨床研究表明，大鼠和兔子的角膜改變源于脫靶機制。BCMA不在角膜中表達，且BM不結(jié)合大鼠和兔子BCMA，因此大鼠和兔子角膜改變歸因于脫靶機制。

Depatuxizumab mafodotin：這是一種靶向EGFR的ADC藥物，用于治療實體瘤。食蟹猴的給藥誘導(dǎo)了藥物相關(guān)的角膜改變。組織病理學(xué)分析證實了角膜上皮細胞的退行性變化和單細胞壞死、有絲分裂增加、色素積聚以及角膜上皮脫落。EGFR在角膜、角膜緣和結(jié)膜上皮中表達，且在角膜緣和結(jié)膜基底上皮細胞和整個角膜上皮中觀察到強染色。

以DM4為載荷的ADCs：

ELAHERE：Mirvetuximab soravtansine由人源化IgG1抗體M9346A作為支架，通過sulfo-SPDB連接子與載荷DM4偶聯(lián)，形成靶向葉酸受體α（FRα）的ADC。其標(biāo)簽帶有黑框警告，表明可能導(dǎo)致嚴(yán)重眼部毒性�；�于非臨床和臨床研究結(jié)果，ELAHERE引起的角膜癥狀被認為是脫靶效應(yīng)，而葡萄膜炎可能源于其靶向效應(yīng)或DM4載荷的脫靶毒性。

以MMAE為載荷的ADCs：

PADCEV：Enfortumab vedotin是一種靶向nectin-4的ADC藥物，用于治療尿路上皮癌。非臨床安全性評估包括在大鼠中進行的13周研究，結(jié)果顯示角膜有絲分裂活動和單細胞壞死�？紤]到nectin-4在角膜中表達，EV誘導(dǎo)的角膜毒性被認為是由其靶向機制引起的。

TIVDAK：Tisotumab vedotin是一種靶向組織因子（TF）的ADC藥物，用于治療宮頸癌。在臨床研究中，TV治療后的眼部AEs發(fā)生率為55%。交叉反應(yīng)性評估顯示TV與人和食蟹猴角膜/結(jié)膜細胞中的TF結(jié)合頻率>50%，表明TV誘導(dǎo)的猴子結(jié)膜腫脹可能通過其靶向途徑介導(dǎo)。

目前，角膜改變和相關(guān)反應(yīng)是非臨床研究中報告的主要ADC相關(guān)眼部毒性，且這些與臨床結(jié)果中的整體眼部不良事件特征高度一致。這意味著ADCs對角膜的不良影響是眼部毒性的核心效應(yīng)和起始事件。然而，除了tisotumab vedotin的動物實驗證明了對應(yīng)于臨床結(jié)膜炎的角膜反應(yīng)外，非臨床研究對除角膜以外的眼表不良事件的預(yù)測能力較低。

非臨床安全性評估通常遵循ICH S9和S6（R1）指南，沒有針對眼部毒性評估的具體要求。對于全身給藥的ADCs，眼部毒性通常通過常規(guī)眼科和組織病理學(xué)檢查進行評估，這與眼科藥物相比不夠詳細，導(dǎo)致數(shù)據(jù)有限。鑒于某些臨床眼部不良事件在動物中無法檢測或不發(fā)生，需要進行更深入的動物眼科評估，以闡明ADC眼部毒性并改善風(fēng)險預(yù)測。

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四、臨床階段的眼部毒性評估與表現(xiàn)

臨床表現(xiàn)：ADC相關(guān)眼部AEs的臨床表現(xiàn)主要為眼表癥狀，如干眼、視力模糊、角膜炎、結(jié)膜炎和瞼緣炎。這些癥狀與ADCs的靶向和脫靶效應(yīng)影響的眼部細胞類型密切相關(guān)。視力模糊和干眼是報告最多的ADC相關(guān)眼部不良反應(yīng)。對于載荷為MMAF的ADCs，視力模糊和干眼的發(fā)生率分別為13.3%–48.2%和19%–63%。對于載荷為DM4的ADCs，視力模糊和干眼的發(fā)生率分別為16%–48%和8%–27%。相比之下，載荷為MMAE和DM1的ADCs引起的AEs發(fā)生率較低。

角膜上皮是ADC毒性的主要靶點，相關(guān)的AEs包括角膜病變、角膜沉積物、上皮微囊樣改變、角膜炎（點狀/潰瘍性）、穿孔、糜爛和角膜緣干細胞缺乏癥。結(jié)膜和眼瞼也表現(xiàn)出ADC相關(guān)的AEs，包括結(jié)膜炎、結(jié)膜充血和出血、結(jié)膜潰瘍、結(jié)膜糜爛、瞼緣炎、眼瞼和眶周水腫以及眼瞼粘連。

預(yù)防與管理：大多數(shù)（42.9%-100%）ADC誘導(dǎo)的眼部AEs可以通過早期診斷和及時停止治療而逆轉(zhuǎn)或緩解。診斷和評估通常包括病史和癥狀、體格檢查、臨床檢查和輔助檢查。

三種FDA批準(zhǔn)的ADCs（belantamab mafodotin、tisotumab vedotin和mirvetuximab soravtansine）因眼部AEs而在其標(biāo)簽中包含黑框警告。雖然眼部AEs發(fā)生率很高（55%–77%），但總體上是可控和可恢復(fù)的。包裝說明書和相關(guān)文獻提供了眼部AEs的詳細預(yù)防和控制措施，如基線和給藥前眼科檢查、局部使用人工淚液等潤滑眼藥水或類固醇眼藥水作為預(yù)防、避免佩戴隱形眼鏡、藥物中斷觸發(fā)標(biāo)準(zhǔn)以及恢復(fù)標(biāo)準(zhǔn)等。

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五、降低眼部毒性的手段

ADC眼部毒性主要由抗體介導(dǎo)的靶向毒性和非特異性攝取引起，盡管載荷的脫靶毒性也有潛在貢獻。遺憾的是，我們對眼部毒性的理解主要仍從臨床現(xiàn)象推導(dǎo)，對其生物學(xué)機制的探索性研究仍需進行。除了了解潛在毒性機制外，旨在預(yù)防眼部毒性的分子設(shè)計是ADC開發(fā)的重要方面。下圖詳細展示了通過優(yōu)化ADC的四個核心組分（抗體、連接子、藥物載荷）及逆向靶向策略，以降低其眼部毒性。

毒素選擇與優(yōu)化：ADC毒性直接與其載荷相關(guān)。使用相同載荷的ADCs通常表現(xiàn)出相同的劑量限制性毒性（DLT）。因此，選擇具有較低眼部毒性的載荷可以降低此類毒性。優(yōu)化臨床驗證的載荷和開發(fā)具有新作用機制載荷的ADCs也是重要策略。

連接子選擇與優(yōu)化：連接子將載荷和抗體連接在一起，對靶向殺傷至關(guān)重要。連接子的要求包括不形成聚集體、具有可接受的藥代動力學(xué)特性、在全身循環(huán)中穩(wěn)定以及在靶細胞或其微環(huán)境中特異性釋放。因此，連接子決定了載荷的可控釋放行為。連接子在全身循環(huán)中的不穩(wěn)定性會導(dǎo)致載荷過早釋放并誘導(dǎo)脫靶毒性。提高連接子在全身循環(huán)中的穩(wěn)定性和釋放特異性可以降低ADC毒性。

逆向靶向策略：逆向靶向策略首先由Balthasar實驗室提出。在該策略中，制備載荷中和抗體并與ADC共同給藥，從而改善毒素中和和清除，降低毒素的血漿和組織暴露，減輕毒性。

抗體修飾以減少非特異性內(nèi)吞：抗體的理化特性和Fc介導(dǎo)的非特異性內(nèi)吞是脫靶毒性的額外來源。非特異性內(nèi)吞（尤其是巨噬細胞效應(yīng)）被認為是健康角膜上皮細胞攝取ADC并可能導(dǎo)致眼部毒性的途徑。Fc介導(dǎo)的非特異性內(nèi)吞涉及FcγRs、FcRn和C型凝集素受體（CLRs）�？贵wFc沉默和糖基化修飾可用于減少或消除Fc介導(dǎo)的非特異性內(nèi)吞，從而降低眼部毒性風(fēng)險。

抗體靶點與特異性優(yōu)化以降低靶向毒性：單克隆抗體可通過靶向毒性影響ADC毒性譜。ADCs結(jié)合健康組織上的靶點可能導(dǎo)致嚴(yán)重的靶向毒性。目前，僅靶向腫瘤特異性抗原表位或腫瘤特異性突變的ADCs已經(jīng)出現(xiàn)，可以降低靶點依賴性AEs的風(fēng)險。為了降低靶向毒性，開發(fā)了Probody藥物偶聯(lián)物。PDC的抗體輕鏈通過蛋白酶敏感的肽連接子與抗獨特型肽偶聯(lián)，從而掩蓋抗原結(jié)合位點。這使得PDC能夠在血液循環(huán)和健康組織中保持穩(wěn)定，并防止PDC與非靶組織中的靶抗原結(jié)合。

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結(jié)語

ADC眼部毒性是ADC臨床應(yīng)用面臨的挑戰(zhàn)之一。目前，預(yù)防性和治療性措施，如局部類固醇、血管收縮劑或保護性眼科軟膏，對于ADC誘導(dǎo)的角膜毒性仍然不足。眼表AEs可能中斷ADC治療，因此具有臨床意義。眼部毒性的發(fā)病機制包括靶向毒性和非特異性攝取引起的脫靶毒性。為了應(yīng)對這些挑戰(zhàn)，需要進行定期的眼科評估，并利用人工淚液和類固醇眼藥水進行眼部毒性的預(yù)防和管理。在ADC設(shè)計過程中合理選擇和優(yōu)化抗體、載荷和連接子，可以降低眼部毒性風(fēng)險。建立明確的眼部AE分級系統(tǒng)對于確保準(zhǔn)確、及時發(fā)現(xiàn)ADC相關(guān)不良反應(yīng)至關(guān)重要。參考資料：Bench-to-Bedside Perspectives on Ocular Toxicity of Antibody-Drug Conjugates: Toxicology, Clinical Management and Molecule Optimization. Pharm Res. 2026 Jan 15. 

       原文標(biāo)題 : 抗體偶聯(lián)藥物的眼部毒性