放射性配體療法已成為腫瘤學領域最具活力的方向之一，近年來吸引了超過100億美元的大型制藥公司投資。然而，該領域的發(fā)展并不均衡：盡管放射性配體通常能夠精準且選擇性地到達腫瘤，但許多藥物未能在病灶處停留足夠長的時間以發(fā)揮完整的治療效應。Actithera公司以其“化學優(yōu)先”的方法，為應對這一挑戰(zhàn)提供了新穎策略。

一、 共價設計：延長腫瘤駐留時間的核心機制

Actithera成立于2021年，由經(jīng)驗豐富的藥物化學家、前EMD Serono（默克KGaA分部）化學部門負責人Andreas Goutopoulos創(chuàng)立，正引領將共價設計引入RLT的潮流。共價藥物能與靶點形成不可逆的鍵合，從而鎖定效力和選擇性。在腫瘤學中，這意味著在不延長正常器官暴露時間的前提下，延長了腫瘤的駐留時間。

該公司的共價放射性配體療法配體與其他共價藥物類似，首先通過可逆識別步驟與靶點結(jié)合，隨后形成通常不可逆的共價鍵。優(yōu)化這兩個步驟的動力學是藥物化學設計的核心焦點。這一方法得到了投資者的共鳴，使其在2025年中旬成功完成了超額認購的7550萬美元A輪融資。這筆資金正用于支持其領先的成纖維細胞活化蛋白靶向項目的早期臨床開發(fā)工作，并推動其化學驅(qū)動的方法應用于更多靶點。

公司首席執(zhí)行官Goutopoulos表示：“共價策略在口服藥物發(fā)現(xiàn)中已成為一項強大策略近二十年。我們看到了將相同原理引入放射性配體的機會，在放射性配體療法中，將化合物保留在腫瘤內(nèi)絕對至關重要。這一概念雖然特別契合，但在我們四年前啟動時卻被令人驚訝地忽視了，而它正被證明是一個制勝策略。”

二、 平臺優(yōu)勢：實現(xiàn)理想的藥代動力學特征

Actithera的平臺將共價性與其他專有化學方法相結(jié)合，旨在實現(xiàn)放射性藥物的理想藥代動力學特征：約一小時的快速系統(tǒng)半衰期，與以天為單位的腫瘤滯留時間相結(jié)合。這種短血漿暴露與長腫瘤駐留之間的必要脫節(jié)一直是藥物開發(fā)者的挑戰(zhàn)，但它是最大化治療指數(shù)的關鍵。

在臨床前頭對頭研究中，Actithera已證明共價放射性偶聯(lián)物比匹配的非共價分子表現(xiàn)出大約高一個數(shù)量級的腫瘤曲線下面積值，同時避免了通常限制給藥的腎臟蓄積。Goutopoulos強調(diào)：“滯留是放射性配體療法中的一切。共價性是我們實現(xiàn)它的方式，我們的數(shù)據(jù)顯示其差異是變革性的，而非漸進式的。”

外部的協(xié)同研究也在積累。值得注意的是，來自北京大學、北京協(xié)和醫(yī)學院及相關國家研究機構(gòu)的研究人員在《自然》雜志上發(fā)表論文，證明同樣靶向FAP的共價放射性配體在臨床前模型中延長了腫瘤駐留時間并提高了療效。Goutopoulos指出：“這項外部發(fā)表在我們追求這一方法數(shù)年之后才出現(xiàn)。它是對我們戰(zhàn)略的重要確認，因為合作伙伴可以看到這一概念是合理的并得到了交叉驗證。”

三、 靶向FAP：解決臨床階段藥物的快速清除難題

多種治療方法已靶向成纖維細胞活化蛋白。它在超過90%的實體瘤的癌癥相關成纖維細胞中表達上調(diào)，在胰腺癌、乳腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌以及肉瘤中水平尤其高。但迄今為止，每一個臨床階段的FAP放射性配體都遭受了快速的腫瘤清除。

這正是Actithera獨特化學的用武之地。在針對臨床對照品的臨床前基準研究中，Actithera的候選藥物能維持數(shù)天的高腫瘤攝取，而已發(fā)表的臨床分子通常在48小時內(nèi)清除。這轉(zhuǎn)化為顯著更高的腫瘤吸收劑量和更優(yōu)越的抗腫瘤療效。重要的是，Actithera的化合物還顯示出更清晰的生物分布，減少了腎臟暴露，并使得施用放射性水平的更安全遞增成為可能。Actithera的領先FAP靶向候選藥物正在推進新藥臨床試驗申請所需的研究，預計首次人體試驗將在2026年進行。

四、 未來展望：拓展治療診斷應用與維持領先優(yōu)勢

該公司的同位素不可知、化學驅(qū)動的平臺正被應用于其他精心選擇的可用于治療診斷的靶點，目標是產(chǎn)生多個差異化的候選藥物。通過根據(jù)每個靶點、分子和適應癥的最佳選擇來定制α或β發(fā)射同位素，并利用共價性和其他化學策略來延長腫瘤駐留時間，Actithera旨在將RLT擴展到新的腫瘤類型和臨床背景中。Goutopoulos解釋道：“我們正在利用我們化學優(yōu)先的發(fā)現(xiàn)平臺來產(chǎn)生新一代的放射性配體療法。”

憑借在馬薩諸塞州劍橋和挪威奧斯陸的雙重布局，Actithera正在擴大其領導團隊和臨床團隊以滿足需求。近期里程碑包括啟動FAP候選藥物的I期研究，并在未來12-18個月內(nèi)推進新項目至IND階段。

共價性現(xiàn)已引起所有人的關注，但Actithera的先發(fā)優(yōu)勢、數(shù)據(jù)、經(jīng)驗及額外的化學能力使其保持領先地位。Goutopoulos表示：“憑借我們已生成的數(shù)據(jù)，以及現(xiàn)已到位的外部驗證，我們的方法有望為患者和合作伙伴重塑放射性配體療法。”

       原文標題 : 共價化學革新放射性配體療法