IL-6作為自免靶點(diǎn)取得了很大的成功。

全球已有4款靶向IL-6/IL-6R的藥物獲批上市，其中首款I(lǐng)L-6R單抗托珠單抗，以其先發(fā)優(yōu)勢(shì)與多項(xiàng)適應(yīng)癥應(yīng)用，長(zhǎng)期領(lǐng)跑市場(chǎng)份額，更在新冠病毒肆虐之際獲緊急授權(quán)用于重癥治療，使其2021年銷(xiāo)售額沖上39.6億美元峰值。

隨著托珠單抗專(zhuān)利到期、生物類(lèi)似藥入場(chǎng)，競(jìng)爭(zhēng)日漸加劇。然而，巨頭的目光并未停留在過(guò)去。賽道之內(nèi)，暗流涌動(dòng)，潛力遠(yuǎn)未窮盡——全球臨床管線(xiàn)中，尚有多個(gè)靶向IL-6/IL-6R的全新候選分子正在推進(jìn)。并且，藥企的戰(zhàn)略聚焦于“差異化”布局，積極開(kāi)拓全新適應(yīng)癥版圖。

不久前，諾華宣布斥資14億美元收購(gòu)Tourmaline Bio，入局IL-6戰(zhàn)局，與早有重兵布局的諾和諾德，在心血管領(lǐng)域形成正面交鋒。

除此之外，IL-6在風(fēng)濕性疾病、心血管外的病理角色被不斷揭示，比如眼病、慢性腎病，未來(lái)可能拓展至更多炎性疾病。

顯然，圍繞IL-6的研究與競(jìng)爭(zhēng)遠(yuǎn)未落幕。當(dāng)諾華與諾和諾德們?cè)谶@個(gè)老靶點(diǎn)上展開(kāi)新角逐，我們看到的不僅僅是一兩款藥物的未來(lái)，還是下一輪重磅炸彈級(jí)療法的曙光可能誕生的戰(zhàn)場(chǎng)。

/ 01 /免疫“多面信使”

細(xì)胞因子抑制劑已經(jīng)改變了許多慢性炎癥疾病的結(jié)果。

其中，IL-6逐漸被證明是一種具有多效活性的細(xì)胞因子，廣泛參與介導(dǎo)機(jī)體多種生理及病理過(guò)程，在炎癥、免疫、代謝等過(guò)程中發(fā)揮重要作用。作為免疫系統(tǒng)的核心信使，IL-6擁有“三重面孔”，通過(guò)不同信號(hào)通路發(fā)揮截然不同的作用：

與膜結(jié)合型受體（mIL-6R）結(jié)合激活經(jīng)典通路，參與組織修復(fù)；與可溶性受體（sIL-6R）結(jié)合啟動(dòng)反式信號(hào)，驅(qū)動(dòng)慢性炎癥；甚至能通過(guò)“反式呈遞”激活鄰近細(xì)胞。

這種多面性使其成為炎癥風(fēng)暴的樞紐，在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）中，IL-6誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞；在視神經(jīng)嵴髓炎（NMOSD）中，它打破血腦屏障、放大自身抗體攻擊。

也正是由于其多面性，很難開(kāi)發(fā)出一種藥物來(lái)抑制其與疾病相關(guān)的作用，同時(shí)保留其有益作用。目前已經(jīng)開(kāi)發(fā)出幾種靶向阻斷IL-6/IL-6R或相關(guān)信號(hào)分子的藥物。

其中，靶向IL-6受體策略是最成熟的方法，通過(guò)單克隆抗體如托珠單抗與膜結(jié)合IL-6R結(jié)合，阻止IL-6介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。

作為全球首個(gè)上市的IL-6R抗體，托珠單抗通過(guò)阻斷IL-6信號(hào)通路顯著緩解炎癥和關(guān)節(jié)損傷，成為RA治療的重要藥物。

除了RA，托珠單抗還獲批了全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、巨細(xì)胞動(dòng)脈炎、多關(guān)節(jié)型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎和細(xì)胞因子釋放綜合征等適應(yīng)癥。另外，由于IL-6對(duì)新型冠狀病毒重癥患者的免疫紊亂，2021年6月美國(guó)FDA將托珠單抗授予緊急使用授權(quán)，用于2歲及以上兒童和成人新冠患者的治療。

憑借先發(fā)優(yōu)勢(shì)與多適應(yīng)癥應(yīng)用，2021年托珠單抗銷(xiāo)售額一度高達(dá)39.6億美元。然而，由于托珠單抗專(zhuān)利到期，生物類(lèi)似藥正在入場(chǎng)，導(dǎo)致該領(lǐng)域競(jìng)爭(zhēng)日益激烈。

這也是為什么，藥企選擇加速開(kāi)發(fā)風(fēng)濕病之外適應(yīng)癥的核心邏輯。

/ 02 /諾華14億美金入局

隨著研究深入，IL-6在風(fēng)濕性疾病外的病理角色被不斷揭示。比如抗炎療法用于降低心血管風(fēng)險(xiǎn)。

當(dāng)前，動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾�。ˋSCVD）的治療重點(diǎn)是通過(guò)減少危險(xiǎn)因素來(lái)預(yù)防重大心血管不良事件，但炎癥仍未得到解決。20多年來(lái)，炎癥和IL-6在ASCVD發(fā)病機(jī)制中的作用一直是醫(yī)學(xué)研究的重點(diǎn)。

非臨床研究表明IL-6與斑塊形成、侵蝕和破裂有關(guān)。心血管系統(tǒng)內(nèi)皮細(xì)胞在炎癥、應(yīng)激和/或損傷時(shí)表達(dá)IL-6。此外，IL-6已被證明具有上調(diào)細(xì)胞粘附分子的能力，并在血管通透性中發(fā)揮作用。多項(xiàng)臨床和人類(lèi)遺傳學(xué)研究表明，IL-6水平升高與未來(lái)發(fā)生重大心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。在多項(xiàng)心血管研究中，炎癥的減少與治療結(jié)果的改善有關(guān)，并且是治療獲益的有力預(yù)測(cè)指標(biāo)。

目前，心血管疾病也成為了IL-6單抗進(jìn)展最快的領(lǐng)域之一。諾和諾德2020年21億美元收購(gòu)Corvidia Therapeutics，獲得了后者的IL-6單抗藥物Ziltivekimab，目前已經(jīng)啟動(dòng)4項(xiàng)大型III期研究，覆蓋心衰、慢性腎病、心梗適應(yīng)癥。

9月9日，諾華也宣布入局IL-6。14億美元收購(gòu)Tourmaline Bio，獲得后者唯一的臨床資產(chǎn)IL-6單抗pacibekitug。Pacibekitug最初由輝瑞開(kāi)發(fā)在克羅恩病、狼瘡和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，后將其視為超出需要的多余項(xiàng)目資產(chǎn)，被Tourmaline Bio買(mǎi)走。

Tourmaline Bio則另辟蹊徑，將Pacibekitug引入了以炎癥和自身抗體為特征的疾病，包括TED（甲狀腺眼�。┖虯SCVD及腹主動(dòng)脈瘤。

諾華收購(gòu)是在Pacibekitug的II期臨床研究公布首批結(jié)果，證明可大幅減少通常與心臟病相關(guān)的炎癥程度之后。從臨床數(shù)據(jù)看，最高劑量的Tourmaline藥物在90天內(nèi)使hs-CRP水平降低了86%，而接受安慰劑治療的受試者的hs-CRP水平降低了15%。 

安全性方面也較為理想，Pacibekitug組任何嚴(yán)重不良事件的累積發(fā)生率為10%，而安慰劑組為11%。

表面看，由于安慰劑效應(yīng)過(guò)高，Pacibekitug的表現(xiàn)不及Ziltivekimab，但由于其具備每季度給藥一次的潛在優(yōu)勢(shì)，相比Ziltivekimab一月一次，能顯著提升患者依從性。這一點(diǎn)在慢性病管理中至關(guān)重要。

考慮到在心血管領(lǐng)域尚未有IL-6產(chǎn)品步入上市階段，臨床在研藥物也屈指可數(shù)，Pacibekitug則是繼Ziltivekimab后即將步入III期臨床的管線(xiàn)，且有差異化優(yōu)勢(shì)。這或許是其被諾華重金收購(gòu)的核心邏輯。

/ 03 /探索之路未完

心血管領(lǐng)域的曙光背后，暗藏三重挑戰(zhàn)。療效驗(yàn)證仍是懸頂之劍——hsCRP降低雖提示抗炎作用，但ZEUS等III期研究需證實(shí)其對(duì)心肌梗死、卒中、心血管死亡等硬終點(diǎn)的改善。

此外，IL-6通路在免疫防御中也有作用，長(zhǎng)期抑制IL-6可能需要密切關(guān)注感染風(fēng)險(xiǎn)，如嚴(yán)重感染、機(jī)會(huì)性感染等，以及對(duì)血脂水平和肝功能的潛在影響。2019年5月，加拿大衛(wèi)生部發(fā)布信息，報(bào)道了患者在使用托珠單抗中的嚴(yán)重藥物性肝損傷，提示了其的肝毒性風(fēng)險(xiǎn)。 

接下來(lái)幾年，隨著這些大型臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的讀出，市場(chǎng)將更清楚地了解這類(lèi)藥物在心血管疾病領(lǐng)域中的確切價(jià)值。如果成功，不僅將順利拓寬IL-6藥物的適應(yīng)癥天花板，也將引領(lǐng)心血管疾病治療理念重要升級(jí)。

而挖掘心血管之外更多疾病適應(yīng)癥的潛力，早已成為全球藥企的當(dāng)務(wù)之急。其中慢性腎病、眼科疾病及哮喘是布局較快、較多的領(lǐng)域。

在慢性腎病領(lǐng)域，Ziltivekimab已顯示延緩腎功能惡化的潛力；眼科疾病也成為新熱點(diǎn)，TED的突眼癥狀與IL-6介導(dǎo)的眶內(nèi)炎癥密切相關(guān)，IL-6藥物已在該病作為超說(shuō)明書(shū)用藥使用，Tourmaline計(jì)劃推進(jìn)Pacibekitug在此領(lǐng)域的應(yīng)用；羅氏則布局了長(zhǎng)效IL-6抑制劑，來(lái)探索糖尿病性黃斑水腫等眼科疾病。

更前沿的布局指向雙抗，Kodiak Sciences開(kāi)發(fā)了同時(shí)靶向VEGF與IL-6的雙抗KSI-501，試圖通過(guò)抗?jié)B漏+抗炎雙重機(jī)制治療視網(wǎng)膜病變，已啟動(dòng)頭對(duì)頭阿柏西普的III期研究。

與此同時(shí)，結(jié)合新型藥物遞送系統(tǒng)和生物標(biāo)志物驅(qū)動(dòng)的個(gè)性化治療也是發(fā)展方向之一。比如賽諾菲開(kāi)發(fā)TNF/IL-6雙特異性納米抗體，希望通過(guò)靶向TNF和IL-6的協(xié)同效應(yīng)，來(lái)打破RA的療效上限。

當(dāng)然，圍繞IL-6的核心謎題仍有待進(jìn)一步研究揭示。為什么會(huì)出現(xiàn)IL-6水平升高？為什么IL-6信號(hào)抑制對(duì)RA療效顯著，但并非所有與IL-6水平過(guò)高相關(guān)的疾病都有作用，比如對(duì)強(qiáng)直性嵴柱炎收效甚微？

這些問(wèn)題的解答，也將進(jìn)一步挖掘IL-6的潛力。這也意味著，心血管戰(zhàn)場(chǎng)只是IL-6遠(yuǎn)征的第一站，探索之路還遠(yuǎn)未結(jié)束。

       原文標(biāo)題 : IL-6加速開(kāi)辟新戰(zhàn)場(chǎng)