什么分子生物學(xué)？這個(gè)術(shù)語(yǔ)有多種定義。廣義的定義是在分子水平上解釋生物學(xué)現(xiàn)象，但這種定義難以與生物化學(xué)相區(qū)分。另一個(gè)更為嚴(yán)格，因而也更為適用的定義是指在分子水平上研究基因的結(jié)構(gòu)和功能。分子生物學(xué)源于遺傳學(xué)和生物化學(xué)。在早期，大家主要研究的是遺傳性狀怎么從父母?jìng)鹘o子女，也就是所謂的傳遞遺傳學(xué)。那時(shí)候，基因到底是什么，還是個(gè)謎。直到1944年，有人搞清楚了基因的化學(xué)組成，將基因作為分子進(jìn)行研究才成為可能，分子生物學(xué)也得以誕生。

分子生物學(xué)的故事，是一場(chǎng)跨越百年的智慧接力，融合了遺傳學(xué)的洞見與生物化學(xué)的技藝，最終在分子的尺度上，揭開了基因的神秘面紗。

故事的起點(diǎn)，可以追溯到19世紀(jì)中期的奧地利修道院。一位名叫格雷戈?duì)?middot;孟德爾的修道士，通過(guò)精心設(shè)計(jì)的豌豆雜交實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)了遺傳的基本規(guī)律。

格雷戈?duì)?middot;孟德爾

他提出，遺傳不是父母性狀的簡(jiǎn)單混合，而是通過(guò)一種“顆粒”或遺傳單位傳遞的，這些顆粒后來(lái)被我們稱為“基因”。孟德爾觀察到，基因有不同的形式，即等位基因，并且存在顯性和隱性的關(guān)系。例如，在豌豆中，決定黃色種子的等位基因是顯性的，而決定綠色的則是隱性的。這一開創(chuàng)性的工作，奠定了“傳遞遺傳學(xué)”的基礎(chǔ)，即研究性狀如何從親代傳遞給子代。

然而，孟德爾的研究在當(dāng)時(shí)并未引起重視，直到1900年才被重新發(fā)現(xiàn)。與此同時(shí)，科學(xué)家們開始關(guān)注細(xì)胞核內(nèi)一種名為染色體的結(jié)構(gòu)。很快，“遺傳的染色體理論”被提出，認(rèn)為基因就線性排列在染色體上。這一理論在1910年得到了托馬斯·亨特·摩爾根決定性證據(jù)的支持。

托馬斯·亨特·摩爾

他以果蠅為實(shí)驗(yàn)材料，研究了紅眼（顯性）與白眼（隱性）性狀的遺傳。當(dāng)將紅眼果蠅與白眼果蠅雜交后，大部分子一代是紅眼的。但讓子一代的雄性紅眼果蠅與其紅眼姐妹雜交后，產(chǎn)生的后代中約有四分之一是雄性白眼果蠅，卻沒(méi)有雌性白眼果蠅。這表明眼色性狀的遺傳是“性連鎖”的，即該性狀隨性別一起傳遞。

摩爾根起初對(duì)此理論持懷疑態(tài)度，但在同年觀察到另外兩個(gè)性狀（殘翅和黃體色）也表現(xiàn)出相同的性連鎖現(xiàn)象后，他被說(shuō)服并承認(rèn)了染色體理論的正確性。他的研究表明，控制這些性狀的基因都位于同一條X染色體上。此外，摩爾根還發(fā)現(xiàn)，位于同一染色體上的基因（如殘翅和白眼基因）通常并不完全連鎖，而是在減數(shù)分裂期間，同源染色體之間會(huì)發(fā)生“交換”，導(dǎo)致等位基因重新組合，產(chǎn)生“重組體”。他推測(cè)基因在染色體上呈線性排列，并且兩個(gè)基因相隔越遠(yuǎn)，它們之間發(fā)生重組的可能性就越大。這一假設(shè)后來(lái)由A. H. Sturtevant發(fā)展為遺傳作圖技術(shù)的基本原理。

但基因究竟是什么？它由什么物質(zhì)構(gòu)成？這個(gè)問(wèn)題將我們引向分子生物學(xué)的核心。早在1869年，弗里德里希·米舍爾就在細(xì)胞核中發(fā)現(xiàn)了一種混合物，他稱之為“核素”，其主要成分就是脫氧核糖核酸。然而，在很長(zhǎng)一段時(shí)間里，科學(xué)家們認(rèn)為攜帶遺傳信息的更有可能是蛋白質(zhì)。直到1944年，奧斯瓦爾德·艾弗里及其同事的經(jīng)典實(shí)驗(yàn)才令人信服地證明，DNA才是遺傳物質(zhì)。他們發(fā)現(xiàn)，能使細(xì)菌從無(wú)毒性轉(zhuǎn)變?yōu)橛卸拘缘?ldquo;轉(zhuǎn)化因子”，其化學(xué)本質(zhì)就是DNA。

弗里德里希·米舍爾

接下來(lái)是另一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題：基因如何發(fā)揮作用？1902年，阿奇巴爾德·加羅德通過(guò)研究人類尿黑酸癥，推測(cè)一個(gè)缺陷的基因會(huì)導(dǎo)致一個(gè)缺陷的酶。這一“一個(gè)基因/一個(gè)酶”的假說(shuō)，在20世紀(jì)40年代由喬治·比德爾和E. L. 塔圖姆利用粉色面包霉菌的實(shí)驗(yàn)所證實(shí)。盡管后來(lái)修正為“大多數(shù)基因攜帶產(chǎn)生一條多肽的信息”，但這確立了基因通過(guò)指導(dǎo)蛋白質(zhì)合成來(lái)行使其功能的基本范式。

喬治·比德爾和E. L. 塔圖姆

至此，舞臺(tái)已經(jīng)搭好，只待主角登場(chǎng)。1953年，詹姆斯·沃森和弗朗西斯·克里克在羅莎琳德·富蘭克林和莫里斯·威爾金斯提供的X射線衍射數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，提出了DNA的“雙螺旋”結(jié)構(gòu)模型。

詹姆斯·沃森和弗朗西斯·克里克

這個(gè)模型的美妙之處在于其深刻的簡(jiǎn)單性：兩條鏈相互纏繞，鏈上的堿基（A、T、C、G）嚴(yán)格按照A與T、G與C配對(duì)的原則互補(bǔ)。這種互補(bǔ)性立即揭示了基因復(fù)制的奧秘：兩條鏈分離后，每條鏈都可以作為模板合成一條新的互補(bǔ)鏈，從而實(shí)現(xiàn)“半保留復(fù)制”。這一復(fù)制方式在1958年由馬修·梅塞爾森和富蘭克林·斯塔爾在細(xì)菌中證實(shí)。

馬修·梅塞爾森和富蘭克林·斯塔爾

那么，DNA序列中的信息如何被讀取并用于制造蛋白質(zhì)呢？這個(gè)過(guò)程分為兩步：“轉(zhuǎn)錄”和“翻譯”。在轉(zhuǎn)錄中，RNA聚合酶以DNA的一條鏈為模板，合成信使RNA。在翻譯中，mRNA攜帶的指令被運(yùn)送到細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)工廠——“核糖體”。核糖體“閱讀”mRNA上由三個(gè)堿基組成的“遺傳密碼”（即密碼子），并根據(jù)指令將對(duì)應(yīng)的氨基酸連接起來(lái)，合成多肽鏈。20世紀(jì)60年代，馬歇爾·尼倫伯格和戈賓德·霍拉納破譯了這套通用的遺傳密碼。

馬歇爾·尼倫伯格和戈賓德·霍拉納

與此同時(shí)，弗朗索瓦·雅各布和悉尼·布倫納提出了一個(gè)關(guān)鍵概念：核糖體是通用的翻譯機(jī)器，它可以閱讀任何到達(dá)其上的mRNA，從而生產(chǎn)出無(wú)限種類的蛋白質(zhì)�；�因中的堿基序列一旦發(fā)生改變，即“突變”，就可能導(dǎo)致蛋白質(zhì)產(chǎn)物中氨基酸序列的改變，例如鐮狀細(xì)胞貧血病就是由血紅蛋白基因中的一個(gè)堿基改變引起的。

弗朗索瓦·雅各布和悉尼·布倫納

自20世紀(jì)70年代以來(lái)，“基因克隆”技術(shù)的出現(xiàn)，使科學(xué)家能夠分離、擴(kuò)增并研究單個(gè)基因，甚至將其導(dǎo)入其他生物體，用于生產(chǎn)有價(jià)值的蛋白質(zhì)（如人胰島素）或進(jìn)行基因治療。這些技術(shù)的發(fā)展，最終匯入了波瀾壯闊的“基因組學(xué)”革命。從1977年弗雷德里克·桑格測(cè)定第一個(gè)病毒基因組，到2003年人類基因組序列的完成，再到如今高速、低成本的“下一代”測(cè)序技術(shù)，我們解讀生命密碼的能力達(dá)到了前所未有的高度。

回望這段歷史，從孟德爾的豌豆到人類基因組計(jì)劃，分子生物學(xué)的發(fā)展是一場(chǎng)激動(dòng)人心的智力探險(xiǎn)。它不僅在實(shí)驗(yàn)室里創(chuàng)造了奇跡，也深刻地改變了醫(yī)學(xué)、農(nóng)業(yè)和我們對(duì)自身的理解。了解這段歷史，正是我們理解現(xiàn)代生命科學(xué)乃至自身起源的起點(diǎn)。

參考資料：《Molecular Biology 5th Edition》Robert F. Weaver 著

       原文標(biāo)題 : 分子生物學(xué)簡(jiǎn)史