“療效數(shù)據(jù)很強(qiáng)，但毒性數(shù)據(jù)也非常強(qiáng)”。

7月17日，F(xiàn)DA腫瘤藥物咨詢(xún)委員會(huì)（ODAC），拒絕批準(zhǔn)葛蘭素史克的 BCMA ADC 藥物Blenrep用于二線(xiàn)聯(lián)合治療復(fù)發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤。其中最引發(fā)關(guān)注的，便是其毒性問(wèn)題。

雖然ODAC的意見(jiàn)并不能完全左右FDA，但Blenrep的前景充滿(mǎn)了新變數(shù)。原本，它大概率能成為ADC領(lǐng)域的一段佳話(huà)。

2022年11月，Blenrep因確證性III期試驗(yàn)失敗而黯然退市。

但僅時(shí)隔兩年半，Blenrep便憑借聯(lián)合療法頭對(duì)頭戰(zhàn)勝標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法的成績(jī)卷土重來(lái)。兩項(xiàng)關(guān)鍵III期試驗(yàn)（DREAMM-7和DREAMM-8）的勝利，重新證明了其臨床價(jià)值。

鑒于不錯(cuò)的臨床結(jié)果，GSK信心滿(mǎn)滿(mǎn)。今年4月，公司首席商務(wù)官u(mài)ke Miels認(rèn)為Blenrep的銷(xiāo)售峰值將突破38億美元，甚至指出其目標(biāo)是替代年銷(xiāo)售額超百億美元的達(dá)雷妥尤單抗。

若一切順利，F(xiàn)DA將在2025年7月23日之前就該藥物的潛在批準(zhǔn)做出最終決定。但眼下的新變數(shù)，無(wú)疑在提醒GSK：現(xiàn)實(shí)永遠(yuǎn)比理想殘酷。

這也給火熱的ADC領(lǐng)域提了個(gè)醒：療效并非一切。

/ 01 / GSK的底氣

原本，兩項(xiàng)III期臨床DREAMM-7、DREAMM-8，讓GSK無(wú)比樂(lè)觀(guān)。

具體來(lái)說(shuō)，在DREAMM-7試驗(yàn)中，與達(dá)雷妥尤單抗聯(lián)合硼替佐米加地塞米松療法（BVd）相比，Blenrep聯(lián)合BVd療法的中位PFS幾乎增加了兩倍（36.6個(gè)月vs 13.4個(gè)月），該聯(lián)合療法將死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了42%，三年生存率為74%，對(duì)照組為60%。

在DREAMM-8試驗(yàn)中，錯(cuò)過(guò)了OS終點(diǎn)，但Blenrep聯(lián)合泊馬度胺加地塞米松（BPd），對(duì)比硼替佐米聯(lián)合BPd，在近21.8個(gè)月中位隨訪(fǎng)中，Blenrep聯(lián)合治療組的中位PFS（未達(dá)到）優(yōu)于對(duì)照組（12.7個(gè)月）。

基于DREAMM-7、DREAMM-8結(jié)果，GSK認(rèn)為，Blenrep不僅上岸在即，在短期可能會(huì)成為一款超級(jí)重磅炸彈，并且在遠(yuǎn)期重新定義r/rMM的治療。

這指向一個(gè)更為遠(yuǎn)大的目標(biāo)，那就是取代強(qiáng)生的達(dá)雷妥尤單抗。DREAMM-7、DREAMM-8試驗(yàn)成功后，GSK于2024年11月啟動(dòng)了DREAMM-10研究，將Blenrep聯(lián)合來(lái)那度胺和地塞米松對(duì)陣達(dá)雷妥尤單抗+來(lái)那度胺+地塞米松這一黃金方案。

GSK信心十足，“在那里，我們只需要制定劑量和給藥周期設(shè)計(jì)”，Luke Miels表示。

但對(duì)于A(yíng)DC藥物來(lái)說(shuō)，需要關(guān)注的顯然不只有療效。

/ 02 / “療效數(shù)據(jù)很強(qiáng)，但毒性數(shù)據(jù)也非常強(qiáng)”

ODAC的態(tài)度與GSK呈現(xiàn)出鮮明對(duì)立，這一結(jié)果恐怕出乎所有人的意料。

此前在市場(chǎng)看來(lái)，唯一可能存疑的是DREAMM-8試驗(yàn)（因錯(cuò)失總生存期OS終點(diǎn)），而 DREAMM-7獲得認(rèn)可幾乎是板上釘釘。

但ODAC的最終投票結(jié)果顯示，DREAMM-7與DREAMM-8的試驗(yàn)結(jié)果均未獲得全面認(rèn)可。一方面，這與入組患者的種群構(gòu)成有關(guān)——兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)中美國(guó)受試者的比例均不超過(guò) 5%，這一點(diǎn)遭到了重點(diǎn)質(zhì)疑。

但更關(guān)鍵的原因，仍在于安全性問(wèn)題。

Blenrep的毒性問(wèn)題早已是公開(kāi)的隱患，尤其是眼毒性，這在DREAMM-7與DREAMM-8兩項(xiàng)試驗(yàn)中體現(xiàn)得尤為突出。

角膜內(nèi)皮炎（KVA）事件不僅發(fā)生率高，嚴(yán)重程度也令人擔(dān)憂(yōu)：DREAMM-7和DREAMM-8 中，分別有77%和78%的患者出現(xiàn)過(guò)3-4級(jí)KVA事件。

此外，盡管眼部毒性理論上可通過(guò)延長(zhǎng)輸注間隔、減少劑量等方式進(jìn)行管理，但實(shí)際恢復(fù)情況并不理想——KVA事件的復(fù)發(fā)率高，且恢復(fù)周期漫長(zhǎng)。

綜合來(lái)看，DREAMM-7與DREAMM-8中患者對(duì)預(yù)設(shè)劑量的耐受性較差：到了第三治療周期，兩項(xiàng)試驗(yàn)中超過(guò)半數(shù)的患者已無(wú)法按預(yù)定劑量接受治療。

正如一位委員會(huì)成員特別指出的：雖然葛蘭素史克提供的療效數(shù)據(jù)“很強(qiáng)”，但毒性數(shù)據(jù) “同樣非常強(qiáng)”，因此他投下了反對(duì)票。

/ 03 / 療效不是一切

ODAC雖無(wú)法完全左右FDA的最終決定，卻已為ADC領(lǐng)域敲響警鐘：療效并非唯一標(biāo)尺，在療效與安全性之間找到精準(zhǔn)平衡，才是藥物研發(fā)的核心邏輯。

具體到Blenrep，其毒性問(wèn)題與藥物特性深度綁定。盡管BCMA靶點(diǎn)不在人體眼部表達(dá)，但研究已證實(shí)，Blenrep可通過(guò)巨胞飲作用被角膜上皮細(xì)胞攝取，進(jìn)而誘發(fā)眼部毒性——而角膜上皮細(xì)胞更新速度快，對(duì)藥物毒性本就更為敏感。

事實(shí)上，GSK 原本有機(jī)會(huì)規(guī)避這一風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)FDA透露，雙方曾就此長(zhǎng)期存在分歧：FDA曾建議讓更多患者接受低劑量 Blenrep 治療，認(rèn)為低劑量或許能緩解眼部毒性問(wèn)題。

但GSK并不認(rèn)同這一方案，認(rèn)為低劑量帶來(lái)的安全獲益相對(duì)有限，且堅(jiān)持“高起始劑量是誘導(dǎo)深度緩解的關(guān)鍵”，主張后續(xù)若有必要再降低劑量以減少毒性。因?yàn)镚SK認(rèn)為這些眼部毒性事件可控，且未必會(huì)導(dǎo)致長(zhǎng)期視力喪失。

正是這種對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的僥幸心理，讓GSK錯(cuò)失了測(cè)試更低劑量的機(jī)會(huì)，也可能因此失去了翻盤(pán)的關(guān)鍵籌碼。盡管Blenrep的最終命運(yùn)尚未可知，但這一事件已足夠讓整個(gè)行業(yè)警醒。

畢竟，毒性過(guò)大本就是ADC藥物的通病。因靶點(diǎn)介導(dǎo)的遞送特性、載荷的細(xì)胞毒性強(qiáng)度、連接子穩(wěn)定性不足等原因，ADC藥物極易陷入毒性失控的困境。

而當(dāng)下，在 ADC 研發(fā)的熱潮中，部分藥企為迎合市場(chǎng)熱度，可能過(guò)度追求療效數(shù)據(jù)的亮眼，卻忽視了安全性與療效的平衡。

短期內(nèi)，這種傾向或許能催生風(fēng)口，但從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，無(wú)疑是埋下隱患。

       原文標(biāo)題 : “療效不是一切”，來(lái)自GSK的ADC警示