進(jìn)入高速爆發(fā)期的小核酸藥物，正逐漸成為市場(chǎng)關(guān)注的焦點(diǎn)。

01

什么是小核酸藥物？

核酸藥物可主要分為小核酸藥物和mRNA兩大類。小核酸藥物主要包括反義核酸（ASO）、小干擾核酸（siRNA）、微小RNA（miRNA）、核酸適配體（Aptamer）和轉(zhuǎn)運(yùn)RNA（tRNA）碎片。mRNA產(chǎn)品可分為mRNA疫苗和mRNA藥物。

數(shù)據(jù)來源：沙利文

小核酸藥物，即寡核苷酸藥物，是由十幾個(gè)到幾十個(gè)核苷酸串聯(lián)組成的短鏈核酸，作用于premRNA或mRNA，通過干預(yù)靶標(biāo)基因表達(dá)實(shí)現(xiàn)疾病治療目的。

自二十世紀(jì)70年代以來，隨著科學(xué)界對(duì)于機(jī)制的不斷發(fā)現(xiàn)，小核酸藥物開啟早期的研發(fā)探索。1978年哈佛大學(xué)科學(xué)家首次提出反義核酸的概念，1998年Andrew Fire和Craig Mello在線蟲中首次揭示了RNA干擾的作用機(jī)理（RNAinterference，RNAi），兩人因此于2006年獲得諾貝爾獎(jiǎng)。

但在2010年左右，由于RNAi的不穩(wěn)定性、潛在的免疫原性及遞送系統(tǒng)的缺乏，研發(fā)遲遲未有突破，導(dǎo)致大型制藥企業(yè)紛紛撤資，行業(yè)發(fā)展遭遇瓶頸。2014年后，隨著小核酸偶聯(lián)遞送系統(tǒng)Gal Nac的發(fā)展，極大地促進(jìn)和推動(dòng)了小核酸藥物發(fā)展的快速復(fù)蘇。2016年后，多款重磅小核酸藥物陸續(xù)上市，在遺傳罕見病和慢性病等領(lǐng)域取得重大突破，進(jìn)一步驗(yàn)證了小核酸藥物的治療潛力。

與傳統(tǒng)的小分子化學(xué)藥和抗體類藥物相比，小核酸藥物優(yōu)勢(shì)顯著：

首先就是研發(fā)周期短，小分子和抗體藥物需要識(shí)別某些蛋白質(zhì)復(fù)雜的空間構(gòu)象，因此需要大規(guī)模的藥物篩選。而小核酸藥物只需要鎖定致病基因序列，并針對(duì)該基因序列進(jìn)行設(shè)計(jì)及相應(yīng)RNA片段的合成，因此其早期研發(fā)速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)快于其他種類藥物。

同時(shí)效果持久，小分子藥物的體內(nèi)半衰期以小時(shí)計(jì)算，抗體藥物的體內(nèi)半衰期以天/周計(jì)算，而由于小核酸藥物可以在體內(nèi)被循環(huán)多次使用，因此能降低給藥頻次，在體內(nèi)的半衰期可以按照月來計(jì)算，對(duì)很多疾病尤其是慢病的治療具有巨大的臨床價(jià)值。

而且研發(fā)成功率高，小核酸藥物作用機(jī)制明確，通過與mRNA完成Watson–Crick堿基配對(duì)來實(shí)現(xiàn)其功能，無需契合蛋白質(zhì)復(fù)雜結(jié)構(gòu)，因此研發(fā)成功率相對(duì)較高。參考Alnylam的研發(fā)成功率，I期到III期成功率達(dá)到59.2%，相比靶向藥和整體醫(yī)藥的研發(fā)成功率高5倍。

此外其不易產(chǎn)生耐藥性，由于抗體和小分子主要通過調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)通路和代謝等方式發(fā)揮治療作用，因此可能會(huì)由于補(bǔ)償通路上調(diào)或抗原表達(dá)下降等因素產(chǎn)生耐藥性，而小核酸藥物直接調(diào)節(jié)上游基因表達(dá)，因此相對(duì)不易產(chǎn)生耐藥性。

以及治療領(lǐng)域更廣，不受限于蛋白質(zhì)的可成藥性，理論上可以設(shè)計(jì)用于靶向任何感興趣的基因，僅需要目標(biāo)mRNA的序列信息，有望攻克尚無藥物的遺傳疾病和其他難治疾病。

這些優(yōu)勢(shì)意味著，小核酸有望成為繼小分子、抗體藥物后的第三大藥物類型。

02

目前進(jìn)展如何？

小核酸藥物技術(shù)突破與研發(fā)熱潮，正迎來絕佳投資機(jī)遇。

小核酸藥物設(shè)計(jì)需要考慮3大方面，序列設(shè)計(jì)、化學(xué)修飾和遞送方式，近年來針對(duì)這三點(diǎn)的技術(shù)突破，較好地攻克了小核酸的血管內(nèi)降解及清除、先天免疫激活、跨膜困難、內(nèi)涵體逃逸、脫靶效應(yīng)等難題。多款小核酸藥物成功獲批上市，展現(xiàn)了針對(duì)多靶點(diǎn)良好成藥性，具備優(yōu)異的有效性安全性。

其中，Nusinersen 2024年銷售額16億美元，是全球首個(gè)脊髓性肌萎縮治療藥；Vutrisiran 2024年銷售額9.7億美元（yoy+73%），2022年才獲批上市；Inclisiran 2024年銷售額7.5億美元（yoy+112%），25H1實(shí)現(xiàn)收入5.55億美元（yoy+66%），一路保持高速增長。未來隨著針對(duì)肝外遞送、慢性疾病等領(lǐng)域拓展的技術(shù)突破，市場(chǎng)空間想象力還將成倍擴(kuò)大，迎來小核酸領(lǐng)域絕佳的投資機(jī)遇。

數(shù)據(jù)來源：賽柏藍(lán)，醫(yī)藥魔方

截至2025年中，全球共獲批上市22款，13款A(yù)SO藥物、7款siRNA藥物、2款核酸適配體藥物。其中遺傳罕見病類目是獲批最多的適應(yīng)癥類別，16款小核酸藥物是針對(duì)遺傳罕見病，3款針對(duì)眼科疾病，1款針對(duì)心血管疾病，1款針對(duì)血液腫瘤并發(fā)癥。

同時(shí)，“十三五”規(guī)劃等多項(xiàng)國家政策促進(jìn)開發(fā)生物治療性疫苗、RNA干擾藥物等，以及《國務(wù)院關(guān)于促進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展的指導(dǎo)意見》推動(dòng)廣開靶點(diǎn)、精準(zhǔn)及新型治療藥物。

數(shù)據(jù)來源：insight（丁香園）

03

市場(chǎng)空間有多大？

全球小核酸藥物市場(chǎng)展現(xiàn)出強(qiáng)勁而持續(xù)的增長，從2019年的27億美元增長到2023年的46億美元，復(fù)合年增長率為14.3%。在技術(shù)持續(xù)進(jìn)步、上市批準(zhǔn)及臨床驗(yàn)證不斷增加的推動(dòng)下，預(yù)計(jì)全球小核酸藥物市場(chǎng)將加速增長，從2023年起以26.1%的復(fù)合年增長率在2033年達(dá)到467億美元。

截止到2024年，小核酸藥物中銷售額最大的是Spinzara，是全球首個(gè)脊髓性肌萎縮癥（SMA）治療藥物，2024年全球銷售額15.73億美金。Inclisiran是首個(gè)獲批用于常見慢性病的小核酸藥物，用于原發(fā)性高膽固醇血癥的治療，2024年銷售額7.54億美元，同比增長112%

當(dāng)前多款小核酸新藥獲批，市場(chǎng)進(jìn)入高速爆發(fā)期。

根據(jù)灼識(shí)咨詢預(yù)測(cè)，RNAi療法全球市場(chǎng)規(guī)模由2018年的1.2千萬美元增加至2020年的3.62億美元，CAGR為449.2%；預(yù)計(jì)2030年將達(dá)到250億美元。到2030年，RNAi療法在常見病及腫瘤領(lǐng)域的市場(chǎng)規(guī)模將占總市場(chǎng)規(guī)模的54%。而中國RNAi療法的市場(chǎng)規(guī)模將由2022年的約4百萬美元增至2025年的3億美元以上，CAGR超300%，預(yù)計(jì)2030年將達(dá)到約30億美元。

MNC紛紛下注小核酸領(lǐng)域，其中我國小核酸研發(fā)實(shí)力凸顯：全球范圍內(nèi)小核酸藥物再起風(fēng)云，進(jìn)入BD高潮，諾華、AZ、渤健、禮來、輝瑞、羅氏、GSK、賽諾菲等紛紛下注小核酸領(lǐng)域。與我國藥企相關(guān)的交易包括，靖因藥業(yè)與CRISPR近9億美金的共同開發(fā)項(xiàng)目，蘇州瑞博與勃林格殷格翰總交易金額超20億美元，賽諾菲以1.3億美元預(yù)付款引進(jìn)Arrowhead子公司維亞臻的一個(gè)管線的大中華區(qū)權(quán)益，舶望制藥與諾華合作金額超52億美金等。

數(shù)據(jù)來源：圣諾醫(yī)藥招股書

04

相關(guān)上市企業(yè)有哪些？

首先是悅康藥業(yè)，公司是集新藥研發(fā)、藥品生產(chǎn)和流通銷售于一體的醫(yī)藥集團(tuán)，現(xiàn)有產(chǎn)品包括中藥和化藥制劑等，覆蓋心腦血管、消化系統(tǒng)、抗感染、內(nèi)分泌以及抗腫瘤等領(lǐng)域，年?duì)I業(yè)額40~50億元。其小核酸方面具備全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的平臺(tái)技術(shù)，管線較為豐富。

截至2025年中期，小核酸藥物7項(xiàng)，臨床階段2項(xiàng)，最快臨床II期，涵蓋腫瘤、高血壓、高血脂、血栓、減肥和慢性乙肝等；mRNA疫苗5項(xiàng)，F(xiàn)DAIND批準(zhǔn)2項(xiàng)，涵蓋RSV、VZV、乙肝及腫瘤mRNA等。

成都先導(dǎo)的主營業(yè)務(wù)為基于DEL、FBDD/SBDD等平臺(tái)的小分子及核酸新藥的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化，年?duì)I業(yè)額15億元。公司有LDR2402（AGTsiRNA，高血壓）：24年11月獲批IND，25Q4完成1期臨床；Lipisense（ANGPTL4ASO，高血脂/高血糖）：2023年6月從Lipigon引進(jìn)擁有大中華區(qū)權(quán)益，歐洲正在開展患者中的IIa期臨床；目前國內(nèi)I期已完成，公司預(yù)計(jì)25年進(jìn)入PCC，26Q2進(jìn)入IND；LDR005（INHBE，減肥）：GalNAc，國內(nèi)最快，25Q4拿IND。

前沿生物核心產(chǎn)品為抗艾藥，2023-2024年總收入1-2億元。公司優(yōu)先推進(jìn)IgA腎病，潛在臨床應(yīng)用還包括單藥或聯(lián)用的系統(tǒng)性紅斑狼瘡SLE、狼瘡腎炎LN、濕性AMD等。

旗下FB7013（LP或AP）：IND-enabling階段，進(jìn)入1期臨床，公司預(yù)計(jì)26年完成2期入組；FB7011（LP+AP雙靶點(diǎn)，預(yù)計(jì)25H2IND）和FB7014（LP或AP）處于臨床前研究；后續(xù)還將探索適應(yīng)癥拓展?jié)摿?肝外遞送平臺(tái)技術(shù)。

2025年4月港股IPO受理的瑞博生物，專注于RNA干擾（RNAi）技術(shù)開發(fā)及小核酸藥物產(chǎn)業(yè)化。目前有六款自研藥物處于臨床試驗(yàn)，涉及心血管、代謝類、腎臟和肝臟疾病的七種適應(yīng)癥，其中四款處于2期臨床試驗(yàn)中。根據(jù)弗若斯特沙利文的資料，公司的核心產(chǎn)品RBD4059（靶向FXI的siRNA）是全球首款、也是臨床開發(fā)進(jìn)展最快的用于治療血栓性疾病的siRNA藥物。

成立于2021年的舶望制藥，利用其行業(yè)領(lǐng)先的RADS（更強(qiáng)活性、持久性和安全性的RNA分子）平臺(tái)技術(shù)，實(shí)現(xiàn)藥物在某些臨床適應(yīng)癥上一年給藥一次的預(yù)期效果，以此建立了豐富且差異化的siRNA候選藥物管線，涵蓋廣泛的治療領(lǐng)域，包括心血管、代謝紊亂、血液、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肝炎和補(bǔ)體介導(dǎo)的疾病。

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       原文標(biāo)題 : 千億市場(chǎng)潛力、有望成為第三大藥物類型的小核酸藥物 迎高速爆發(fā)期丨黃金眼